NDUFC2和UCP2基因对慢性肾脏病患者缺血性脑卒中的影响及机制研究

The major complication of chronic kidney disease (CKD) is cardio-cerebrovascular disease(CVD). In fact, the majority of individuals with CKD deceased due to cardio- cerebrovascular causes before developing end-stage renal disease. Early identification of patients at high risk of stroke after CKD is extremely important for improving the prognosis of disease. The mechanisms of excess cardiovascular risk in CKD patients are not fully understood. Sharing of established cardiovascular risk factors and comorbidity failed to fully explain the excess risk. Considering the mitochondrial function directly affect the survival (abnormal oxidative phosphorylation) and death (apoptosis) of brain cells, we assume that the interaction of mitochondrial dysfunction caused by NDUFC2 and UCP2 gene mutations and vulnerable environment of stroke caused by CKD might lead to the high incidence of ischemic stroke events. Our study is aimed to discover the genetic variations directly related to the susceptibility and prognosis of ischemic stroke after CKD. On this basis, we will further explore the effect of these genetic variants on the regulation of gene expression using a series of molecular biological methods. Our study will further clarify the possible genetic susceptibility and biological mechanism of target region genetic variants involved in the occurrence and development of ischemic stroke after CKD, providing new insights into the screen of high-risk groups or susceptible individuals and prevention and treatment of acute ischemic stroke.

心脑血管疾病是慢性肾脏病（CKD）最主要的并发症，大多数CKD患者在尚未进展成终末期肾病前即死于脑卒中。因此，早期准确识别CKD后可能进展为脑卒中的高危人群，对于改善疾病预后具有重大意义。目前认为的血管学危险因素理论或共患病理论并不能完全解释CKD后高发的心脑血管事件。鉴于线粒体直接影响脑细胞的功能代谢(氧化磷酸化损伤)和生存能力(细胞凋亡)，我们认为CKD造成的缺血性卒中易感环境中NDUFC2和UCP2基因突变引起的线粒体功能紊乱导致了卒中事件的高发。本课题重点探索可能与CKD患者缺血性卒中发生易感性相关联的关键位点，在此基础上采用一系列分子生物学方法深入探讨这些遗传变异对基因表达调控的影响。本研究旨在深入阐明CKD人群缺血性卒中发病的遗传易感性和分子机制，对高危人群或易感个体实施有效和目标明确的个体预防，对今后可能出现卒中事件的早期诊断与治疗具有重要现实意义。

研究背景：心脑血管疾病是慢性肾脏病（CKD）最主要的并发症，大多数CKD患者在尚未进展成终末期肾病前即死于脑卒中。因此，早期准确识别CKD后可能进展为脑卒中的高危人群，对于改善疾病预后具有重大意义。目前认为的血管学危险因素理论或共患病理论并不能完全解释CKD后高发的心脑血管事件。鉴于线粒体直接影响脑细胞的功能代谢(氧化磷酸化损伤)和生存能力(细胞凋亡)，我们认为CKD造成的缺血性卒中易感环境中NDUFC2和UCP2基因突变引起的线粒体功能紊乱导致了卒中事件的高发。.研究内容：我们对纳入研究的病例组及对照组患者的tagSNPs（NDUFC2：rs114165，rs584981，rs11237379，rs609952，rs641686和UCP2：rs660339，rs2200614）进行了SNP分型。采用回归分析建立CKD患者卒中易感性的预测模型。在回归模型中，通过重分类改善指数和综合判别改善指数评估模型引入tagSNPs之后模型诊断准确率改进的程度。此外，基于患者随访资料，我们还建立了既往存在CKD的缺血性卒中患者卒中复发的预测模型。.研究结果：在对性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟史等风险因素进行校正后，多因素logistic回归分析结果显示rs11237379的TT基因型和卒中风险增加显著相关（P=0.003）。基于多因素logistic回归模型，当把rs11237379的隐性遗传模型纳入回归分析时，IDI和NRI显示该回归模型诊断准确率有显著改善（IDI=0.007，P<0.001；NRI=0.134，P=0.006）。我们对既往存在CKD的缺血性卒中患者进行随访。根据90天随访mRS评分，86例（28.7％）患者预后不良。单因素回归结果显示，无论在何种遗传模型中，rs11237379多态性与CKD卒中患者短期功能预后均不存在相关性。校正性别、年龄、高脂血症、入院NIHSS评分、溶栓和急诊血管内治疗等危险因素后，相关性仍然不存在。.研究结论及科学意义：我们发现rs11237379的多态性与CKD卒中患者的发病风险升高显著相关，而与短期功能预后无关，其余位点均无明确关联。本研究为CKD人群缺血性卒中发病的遗传易感性和分子机制做了初步探索.