通过“超广谱”耐药摩氏摩根菌寻找新型抗菌药物

"超级细菌"为代表的耐药细菌的相继出现警示我们研发全新抗耐药菌药物已迫在眉睫。菌株KL-225是本课题组从病死的鲍鱼中获得的"超广谱"耐药菌株，其对多种类别的抗生素均为高水平耐药，KL-225经鉴定为G-的摩氏摩根菌，G-耐药菌耐药机理更复杂，且KL-225为肠道内条件致病菌，安全性好，易培养。本课题旨在以KL-225为模式生物，构建抗"超广谱"耐药菌药物模型，从以微生物代谢产物为主的样品中筛选具全新机理和结构的活性化合物，并对其进行抗菌谱、毒性和体内抗菌活性等一系列评价，验证其新作用机理，以期获得具有开发前景的抗"超广谱"耐药菌的候选药物。课题意义在于：1.建立通过KL-225寻找新型抗菌药物的方法体系，获得新型抗"超广谱"耐药菌候选药物；2.对于获得活性化合物的作用机理研究将可能揭示抗细菌药物的新潜在靶标，并完善"细菌模型- - 活性化合物- - 新抗菌药物靶标- - 新型抗菌药物"的科研体系。

细菌耐药问题是21世纪最严重的公共健康问题之一。耐药细菌和多药耐药细菌的不断出现与快速传播，使细菌感染的预防、治疗与控制面临着严峻的挑战。而与细菌耐药性不断出现相对的是具有全新结构骨架和作用机制的抗菌药物的匮乏。因此，加速新型抗菌药物的研制对于有效控制耐药菌的产生与传播具有重要意义。.“全细胞筛选”策略是抗菌药物发现最为有效的手段。而为了获得新结构、新机制的抗菌药物，用于筛选的模式菌株应当具有广泛的耐药性，其耐药谱越广就越可能排除已有类型活性化合物，筛得新型活性化合物的几率也就越高，特别是对于成分难以预测的天然产物，良好的模式菌株对于新型活性产物的发现尤为重要。.本研究旨在以本课题组前期发现的对绝大多数现有抗菌药物均显著耐药的摩氏摩根菌KL-225为模式菌株，建立抗“超广谱”耐药菌活性化合物筛选模型，获得可克服细菌耐药性的新型活性化合物并对其进行评价，研究其作用机制，以获得具有全新作用机制和全新结构的新型抗菌先导化合物。.本研究构建了以“超广谱”耐药摩氏摩根菌KL-225为模式菌株的抗菌药物筛选模型，获得能有效克服细菌耐药性的全新结构抗菌先导化合物4个；其中3个化合物完成了抗菌谱检测，对包括耐药菌株和敏感菌株在内的多种细菌均具有显著活性；其中2个完成了毒性检测，且作用机制研究证明其作用靶点不同于现有抗菌药物，应为新型抗菌活性先导化合物；此外，对KL-225耐药机制的研究也取得了显著进展。.这些工作为新型抗菌药物，特别是抗耐药菌药物的研发奠定了基础：对于KL-225耐药机制的研究完善了KL-225作为新型抗菌药物筛选模式菌株的可行性，为新药筛选提供了良好的工具；以“超广谱”耐药摩氏摩根菌KL-225为模式菌株的新型抗菌药物筛选模型的构建为新药发现提供了有效途径；新型抗菌活性化合物的发现、成药性评价以及作用机制研究为新型抗菌药物的研发提供了具有潜力的先导化合物。