融合多组学数据的新生儿甲基丙二酸尿症亚型识别及特征标记物的探索

Neonatal methylmalonic aciduria (MMA) is one of the main metabolic disorders that seriously threaten children's health and their lives. The current gene test for classifying MMA subtypes is difficult to be applied in newborn screening on a wide scale. In this context, the development of fast and powerful approaches for the identification of MMA subtypes and their biomarkers is significant to its precision treatment. Proteins and metabolites are both the products of gene expression. Compared with genomics, proteomics and metabolomics facilitate a more direct reflection of the relationship between each MMA subtype phenotype and various influence factors. The goal of this project is to fuse proteomics and metabolomics data for the development of novel chemometrics methods that can identify MMA subtypes and robust biomarkers with high performance. The chemometrics methods are designed via improving the performance of traditional modeling algorithms (OPLS-DA and SVM) by the introduction of global optimization technique and ensemble strategy. Furthermore, this project attempts to establish protein-metabolite regulatory networks associated with each MMA subtype through the bioinformatics analysis of differential proteins and metabolites. It is beneficial to uncover the influencing mechanism of each MMA subtype on biological system. These principles will construct a practical assay platform for neonatal MMA pathological study and precision treatment, have realistic meaning for the prevention of neonatal metabolic disorders in our country, and improve the application value of chemometrics.

新生儿甲基丙二酸尿症（MMA）是严重威胁儿童生命健康的主要代谢性疾病之一。目前的基因分型诊断法难以在新生儿早期筛查的临床中大规模应用，发展快速高效的亚型识别和特征标记物筛选法对实现新生儿MMA精准治疗意义重大。蛋白质和代谢物作为基因的表达产物，更能直接反映MMA各亚型的疾病表型与内外源影响因素之间的关系。本项目拟融合蛋白质组学和代谢组学数据，以传统化学计量学方法为基础，引入全局优化技术和集成学习策略，完善机器学习领域中的正交偏最小二乘-判别分析和支持向量机算法，建立高性能的新生儿MMA亚型识别和稳健特征标记物筛选化学计量学方法。同时，结合生物信息学分析技术，建立与MMA各亚型相关联的蛋白-代谢调控网络，揭示不同亚型对生物学系统的影响机制。本项目的研究将搭建新生儿MMA病理研究和精准治疗的实用分析平台，对我国新生儿代谢病的防治工作具有极其重要的现实意义，同时也能提升化学计量学的应用价值。

甲基丙二酸尿症（MMA）的有效防治对降低出生缺陷、提高人口素质意义重大，发展高性能的MMA亚型识别和稳健特征标记物筛选模型是新生儿疾病筛查领域的一项挑战性任务。本项目采集蛋白质组学数据以及血液和尿液的代谢组学数据，获取MMA两种常见亚型mut和cblC的多层次病理图谱。针对多组学数据的固有特性，以传统化学计量学方法为基础，引入全局优化技术和集成学习策略，成功发展了多种适合于各组学以及组学融合的化学计量学算法。引入粒子群优化算法（PSO）和重抽样技术bootstrap，构建协同优化的基于自组织特征映射的正交偏最小二乘判别分析（BS-sSOM-OPLSDA）；引入偏最小二乘判别分析（PLS-DA），采用多信息向量融合（MIVF）策略构建混合集成框架（BS-MIVF-PLSDA），进一步扩展集成策略的优势；设计基于组学间偏相关性的新中级融合策略。另外，还开发了一种基于穷尽划分和平行排列的半对半分解策略（EPHAH），结合OPLS-DA建立多类别遗传代谢病识别新方法。对MMA的多组学数据解析结果表明：MMA样本组与健康组能被准确识别，同时特征标记物的筛选稳健性大幅度提升，而且筛选的变量与MMA的代谢机理密切相关，如与文献报道一致的甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等，具有更好的生物学意义。进一步融合多组学数据，两种常见MMA亚型（mut和cblC）也能被准确识别，且在两种亚型之间，筛选出的稳健特征标记物甲基丙二酸和丙酸仍然存在显著差异性。采用 Pearson系数分析筛选出的稳健特征标记物的组学间相关性，发现两种亚型中生物指标的相互作用网络明显不同，特别是在mut亚型中，尿液代谢物丙酸分别与两种血液代谢物比率（C3/C2和C3/C0）之间存在强烈的相互作用，这些发现加深了对mut和cblC的疾病病理学认识。因此，本项目的研究为MMA的病理研究和精准治疗提供了高效实用的新分析平台，同时发展的多种新型建模算法提升了化学计量学的应用价值。