端粒功能缺陷相关肾脏衰老性疾病分子发病机制研究

端粒发现已经有很长的历史，以往研究认为它与肿瘤发生密切相关。最近研究发现端粒功能缺陷与人类衰老及衰老疾病相关，但机制仍不清除。我们前期研究发现四个蛋白质:CRAMP、EF-1alpha、Stathmin和Chitinase在老年第四代端粒功能缺陷小鼠的多个器官和血清中异常高表达，尤其是CRAMP在IgA肾病Lee's III级以上患者血清、尿液和肾脏中表达均明显高于I-II级患者和健康对照人群。由此推断CRAMP在肾脏衰老、IgA肾病进展过程中可能与端粒功能缺陷相关分子发病机制密切相关。本课题将以小rRNA技术干扰肾脏细胞CRAMP基因表达，研究CRAMP在肾脏细胞衰老疾病过程中与端粒功能缺陷相关关系，筛查重要分子信号，探索作用机制。阐明端粒功能缺陷诱发分泌CRAMP在衰老、IgA肾病中的分子机制，为临床诊断治疗引入新的思考方向和解决途径。

端粒功能缺陷（hTert-/-）常见于人类衰老和慢性疾病过程中，它已经成为目前生命科学研究领域新热点。肾脏衰老伴随端粒功能缺陷，并加速慢性肾脏疾病进程，伴相关因子表达增加。我们发现一组蛋白质在老年第四代端粒功能缺陷小鼠的多个器官和血清中异常高表达。其人类同源蛋白质在衰老过程中高表达于血清及其他器官,并与某些证实和端粒功能缺陷相关疾病（肝脏纤维化、MDS）进展密切相关。进一步研究发现，该组蛋白质在IgA肾病Lee’s III级以上患者血清、尿液和肾脏中表达均明显高于I-II级患者，与健康对照差异显著。该组蛋白质加权能作为新型生物标记高效、敏感的区分IgA肾病和健康对照。由此判断该组端粒功能缺陷诱导分泌的蛋白质，在衰老过程中，在IgA肾病慢性进展过程中可能与其潜在机制密切相关。. 我们建立以腺病毒为载体的针对相应序列的小干扰RNA胞内表达系统，诱导特异性RNA干扰。明确用该RNA干扰系统感染人类细胞系后，CRAMP沉默而微量表达，减缓细胞（尤其是肾脏细胞）衰老过程。并设增强型RNA干扰系统感染人类细胞系，CRAMP增强大量表达，加速细胞（尤其是肾脏细胞）的衰老过程。通过本课题的研究，我们发现CRAMP是在肾脏衰老过程中起重要作用的信号分子并与端粒缩短有密切的关系。共发表SCI论文3篇，培养博士生1名，硕士研究生3名。