RNA病毒诱导细胞凋亡的新分子机制

Virus infection induces the production of type I IFNs and subsequent establishment of antiviral state of host cells. In addition, virus infection could also cause cell apoptosis. The replication and maturation of the virus is interrupted by apoptosis, and the apoptotic cells are able to be recongized and eliminated by phagocytes, so that the inflammation could be avoided. Thus, apoptosis is another significant strategy of antiviral defense for host cells. However, the molecular mechanism of virus-induced apoptosis is still not clearly understood. In this work, we report IFIT3, a important regulator in interferon antiviral signaling, is critial for cell apoptosis upon virus infection. Knockdown of IFIT3 obviously impairs Sendai virus induced apoptosis. We also find IFIT3 could modulate the virus-triggered phosphorylation of p38. According to these preliminary results, the novel signaling pathway, IFIT3-p38 pathway, probably decides the destiny of cells upon virus infection. Through this study work, we will investigate the biological function of this novel signaling pathway, and expound the molecular mechanism of virus-induces cell apoptosis.

病毒感染细胞之后，宿主细胞迅速激活抗病毒信号通路。而抗病毒反应往往伴随着细胞凋亡。一方面，受感染细胞的主动性凋亡直接干扰病毒的复制成熟；另一方面，吞噬细胞可以识别、清除具有凋亡特征的受感染细胞，防止炎症的发生。因此，病毒诱导的细胞凋亡是宿主自身一种重要的防御措施。关于病毒感染诱导细胞凋亡的具体分子机制，还有待深入研究。本实验室近期通过系统的功能性筛选，发现IFIT3有潜在的抗病毒功能。在本项目中，我们初步发现降低细胞内IFIT3的表达量，能够明显抑制仙台病毒诱导的细胞凋亡；我们还发现在病毒感染时，IFIT3能够介导p38信号通路的激活。因此，IFIT3-p38这条新的信号通路，极有可能决定了病毒感染下的细胞命运。我们希望通过本项目的研究工作，探索这条信号通路的生物学功能，研究其调控病毒感染诱导细胞凋亡的分子机制。

细胞凋亡是宿主抵御病毒感染的一种重要措施，但关于此过程的具体分子机制还尚不明确。通过对病毒诱导的细胞凋亡分子机制的探究，我们发现线粒体抗病毒蛋白MAVS在仙台病毒（SeV）诱导的细胞凋亡中起到重要调控作用。在这一凋亡过程中，MAVS可以特异性介导JNK的激活，首次证明MAPK信号通路中的JNK参与病毒诱导的细胞凋亡。我们进一步发现，只有敲低内源的JNK2才会抑制病毒诱导的细胞凋亡，而JNK1却没有这种功能，随后在JNK2和JNK1敲除的MEF细胞中也得到了验证，JNK2敲除后，病毒诱导的细胞凋亡受到显著的抑制，而JNK1敲除却不影响细胞的凋亡。MAVS通过其3D结构域介导了MKK7与MAVS之间的相互作用。此外我们发现JNK2基因敲除的小鼠，在病毒感染下，肝脏和肺组织的损伤更加严重，而相关的组织的细胞凋亡却受到抑制。通过本课题的研究，我们发现了MAVS-MKK7-JNK2是一条介导病毒感染诱导的细胞凋亡的新信号通路，为以后的抗病毒药物设计提供新的药物靶点。