异丙酚遗忘效应的环磷酸腺苷信使系统研究

遗忘是异丙酚全麻作用的重要组成部分，与术中知晓、术后认知功能障碍等关系密切。本课题组前期研究发现抑制环磷酸腺苷（cAMP）降解和激活cAMP信使系统能够对抗异丙酚的顺行性遗忘效应。结合国内外研究现状，我们设想异丙酚通过GABAA受体影响情景记忆核心脑区- - 基底外侧杏仁核-海马通路神经递质的释放，改变cAMP信使系统，介导了遗忘效应。拟应用行为学观察、脑片电生理、微透析、放射免疫分析、逆转录PCR和Western Blot技术，从模型大鼠行为学表现、递质释放和信使系统变化三方面着手，研究：1.异丙酚遗忘效应和基底外侧杏仁核-海马通路cAMP信使系统的关系，包括空间记忆的行为学表现、脑片电生理、递质释放、cAMP水平、下游蛋白合成和修饰及时间变化规律、不同神经递质的作用、海马和杏仁核的不同作用；2.组胺H3受体药物影响异丙酚遗忘效应和cAMP信使系统机制。旨在阐明遗忘机制，探索可能的药物干预。

遗忘作用是异丙酚全麻作用的重要组成部分，与术中知晓和术后认知功能障碍等临床问题关系密切。但是其具体的作用机理并不十分清楚。本研究综合应用多种实验方法（动物行为学、分子生物学、放射免疫学、脑片电生理等），以与学习记忆密切的海马区为研究对象，系统地从不同层次（递质释放、蛋白的表达与激活、电生理功能、行为学变化）研究了cAMP/CREB信号通路在异丙酚遗忘效应中的作用并探索调节组胺H3受体是否可以逆转异丙酚的记忆损害作用及可能的作用机制。结果表明异丙酚可显著降低海马区cAMP的浓度，进而抑制其信号通路下游的蛋白表达或激活，从而抑制cAMP/CREB信号通路的作用，最终导致电生理功能下降和记忆能力的下降。使用抑制cAMP代谢药（rolipram）可显著增加cAMP的浓度，增强其下游的蛋白表达或激活，从而逆转异丙酚对cAMP/CREB信号通路的抑制以及记忆能力的损害。同时也发现组胺H3受体激动剂（alpha－甲基组胺）可通过减少突触前递质释放，减弱抑制性突触传递，从而逆转异丙酚引起的长时程增强抑制以及记忆损害。本研究不仅从正反两方面证明了抑制cAMP/CREB信号通路是异丙酚遗忘效应的发生机制之一，并且为临床上使用异丙酚的患者促进记忆能力的恢复提供潜在的干预途径。