基于生物标志物的脓毒症诊断与发病机制研究

In the previous studies, in view of the characteristics of sepsis as a complex system, the applicant by using omics approaches found several new sepsis biomarkers such as MMRN1, PTX3 and IL-1R2, revealed some of their upstream transcription factors and microRNAs, and some possible intervention targets such as C/EBP, PPAR-γ, and endostatin. Based on above previous work, this project is attempted to find a batch of biomarkers which can be used for diagnosis, prognostic prediction and pathogen identification of sepsis by choosing biomarkers as a pointcut and employing combination of omics technologies and biologic technologies. Based on the information of above biomarkers, their upstream key transcription factors and key microRNAs will be further explored, so as to reveal the pathogenesis of sepsis on a systematical level. Based on above key biomarkers, key transcription factors and key microRNAs, interactomics analysis will be carried out so as to reveal some key intervention targets of sepsis, and explore some new integrated intervention schemes which aim at multiple targets of sepsis.

针对脓毒症复杂体系的特点，申请者在前期研究中采用多种组学技术发现了MMRN1、PTX3、IL-1R2等一批新的脓毒症生物标志物，揭示了其上游的部分转录因子和microRNA分子，以及C/EBP、PPAR-γ、内皮抑制素等可能的脓毒症干预靶点。基于上述前期工作基础，本项目以生物标志物为切入点，采用组学技术与生物学技术相结合，试图发现一批可用于脓毒症诊断、预后判断、病原体鉴别的新的生物标志物群；以这些生物标志物群为基础，揭示其上游的关键转录因子群和关键microRNA分子群，从系统水平揭示脓毒症的发病机制；以上述关键生物标志物群、转录因子群、microRNA分子群为基础，进行相互作用组学分析，揭示脓毒症的某些关键靶点，探讨能干预多个靶点的整合性脓毒症干预新方案。

脓毒症的发病机制复杂，早期诊断困难。申请者前期研究采用多组学技术发现PTX3、CXCL10等多个分子与脓毒症发生发展有关，内皮抑制素可能是其潜在干预靶点。基于上述工作基础，本项目采用多种组学技术与生物学技术相结合，并通过临床样本进行验证，试图发现可用于脓毒症诊断、预后预测、病原体鉴别的生物标志物群，并探索其作用机制及可能的干预靶点。主要发现如下：.1、通过对急性发热患者进行宏基因组测序分析和传统病原体培养技术的比较分析发现，宏基因组技术在病原菌诊断的时效性和敏感性优于传统培养技术，而药敏试验对耐药性的判断较抗性基因分析更优。.2、在经血清蛋白质组学和相互作用组学研究发现内皮抑制素是脓毒症潜在干预靶点的基础上，发现内皮抑制素有助于改善脓毒症、烧伤小鼠生存率、全身炎症反应和脏器功能障碍，是脓毒症和严重烧伤所致全身炎症反应及多器官功能障碍的潜在干预靶点。.3、在蛋白质组学发现多个新的脓毒症血清生物标志物的基础上，发现CXCL10可用于早期区分细菌性脓毒症与病毒性脓毒症患者；PTX3与脓毒症严重程度密切相关，可作为脓毒症严重程度分型和预后预测的生物标志物。