组织蛋白酶S在干燥综合征中作用的研究

Sjögren’s syndrome（SS） is a kind of chronic systemic autoimmune disease，characterized by large amounts of mononuclear cells infiltration in exocrine glands, especially activated CD4+ T cells. Meanwhile, extensive autoreactive B cells always form abnormal germinal centers in diffuse infiltration stage. The disease manifestations range from an organ-specific autoimmune disorder to a systemic syndrome, and some can even develop into B cell lymphoma. Wherein antigen-presenting cells including dendritic cells (DCs), macrophages and salivary gland epithelial cells with up regulation of MHC II expression under inflammation environment, play an important role in autoreactive lymphocytes recruitment and activation. Cathepsin S belongs to the cysteine proteases, expressed by multiple antigen presenting cells, promoting the combination process of MHC class II and antigen peptide complex with CD4+ T cell receptor. Our previous studies showed high level of Cathepsin S in SS serum and salivary gland. This project aims to define the functions of Cathepsin S in inflammatory cell infiltration and large scale tissue damage, and take Cathepsin S as a novel therapeutic target to design a kind of specific nanomedicine to intervent against SS disease development. This project is expected to offer an effective therapeutic tool for clinical treatment of SS.

干燥综合征（SS）是一种慢性系统性的自身免疫病，出现外分泌腺大量淋巴细胞浸润，特别是活化的CD4+T 细胞，同时大量自身反应性B细胞在腺体组织原位形成异常的生发中心，可由最初的局部外分泌腺病变演变为全身性疾病，严重者可引发淋巴瘤。其发病过程中树突状细胞、巨噬细胞及炎性环境下上调MHC II类分子的唾液腺上皮细胞等抗原提呈细胞在自身反应性淋巴细胞的招募及活化中发挥重要作用。组织蛋白酶S（Cat S）是一种半胱氨酸蛋白酶，存在于多种抗原提呈细胞中，促进MHC II类分子与抗原肽的结合并提呈给CD4+T 细胞，我们的前期研究发现在SS中Cat S表达及活化程度明显上调。本课题旨在探究Cat S在SS发生过程中多种炎性细胞的招募及大范围组织损伤中的作用，并尝试以Cat S作为治疗靶点，设计并优化出特异性纳米材料药物，对疾病的发生发展进行干预。本课题有望为SS的临床治疗提供有效的新方法。

干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）是由自体淋巴细胞介导的以损伤外分泌腺引发慢性炎症而导致腺体分泌功能受损为主的自身免疫疾病，该病除累及泪腺、唾液腺等外分泌腺外，还可导致肾、肝、肺等重要脏器的损伤。大部分干燥症模型小鼠以及SS患者的唾液腺中均可检测到大量活化状态的T（主要为CD4+ T细胞）、B淋巴细胞的浸润，形成成群的浸润灶，攻击自身的腺泡及导管组织，这一自体反应性的淋巴细胞的招募聚集及活化必然离不开抗原提呈细胞的辅助。组织蛋白酶S由多种具有抗原提呈作用的细胞表达。本研究围绕抗原提呈细胞、组织蛋白酶S和CD4+T细胞研究干燥综合征的发病机制。.① SS 患者外周血血清中组织蛋白酶S总浓度及活化的组织蛋白酶S浓度要明显高于正常人血清中相对应的组织蛋白酶S的浓度；SS患者唇腺中组织蛋白酶S异常表达，并且与疾病的严重程度存在联系。.② 通过杂交获得IL-12p40及CD25双缺陷小鼠，IL-12p40-/- CD25-/-小鼠可以很好的模拟SS的临床特征。SS小鼠模型唾液腺上皮细胞、淋巴细胞和导管上皮细胞上高表达Cat S，而对照小鼠唾液腺上皮细胞、淋巴细胞和导管上皮细胞几乎检测不到Cat S的表达；IFN-γ可以促进MHC II 的表达，而MHC II 的加工需要Cat S，IFN-γ与Cat S可能协同促进T细胞的招募及活化，我们研究发现SS模型小鼠唾液腺T细胞具有较强的IFN-γ分泌能力，与对照小鼠相比，模型小鼠唾液腺IFN-γ的RNA表达水平显著提高，SS模型小鼠引流淋巴结T细胞具有较强分泌IFN-γ的能力。敲除IFN-γ后，模型小鼠唾液腺损伤得到改善。.③ CD226/TIGIT主要表达于T细胞表面且调节T细胞的活化与功能。本研究发现，pSS患者外周血表达CD226和TIGIT的T细胞比率显著增加，且在疾病活动度高组表达量更高。pSS患者CD4+TIGIT+ T细胞与疾病活动性密切相关，其分泌炎症因子的功能较CD4-TIGIT- T细胞显著增强，活化的细胞其TIGIT表达水平明显上调。提示在pSS患者中TIGIT自身的抑制功能可能受到破坏，进而引发CD226/TIGIT通路失衡，出现异常增多的高度活化的CD4+ T细胞，并参与了pSS的发病。