萝卜硫素预防2型糖尿病心肌病脂代谢异常的机制研究

Morbidity of type 2 diabetes significantly is still increasing in recent years. Diabetic cardiomyopathy (DCM) has become the leading cause of the death in patients with diabetes. It is known that NF-E2-related factor 2 (Nrf2) is a main regulator of antioxidants in the body. Our recent studies showed that sulforaphane (SFN) as Nrf2 activator prevented cardiac lipid metabolism disorders in type 2 diabetes. We found that SFN prevented the type 2 diabetes induced myocardial damage not only by increasing Nrf2 expression and phosphorylation-mediated reduction of oxidative stress, but also by increasing the phosphorylation levels of LKB1 and AMPK and the LC3II cleveage along with significant lipid metabolic improvement, suggesting the increase in lipid-autophagy, called lipophagy. On the basis of our previous study, we will use wild-type mice, ULK1 knockout (KO) mice, AMPKα2-KO mice, Nrf2-KO mice and cardiac Nrf2-TG mice to investigate the cardiac prevention by SFN of the development of DCM, to define the mechanisms by which SFN prevents the DCM. Meanwhile we will also inverstigate whether SFN improve the lipid metabolic signaling pathways to prevent the DCM by Nrf2 experssion and function. This project will provide the therotic fundation for SFN to be clinically used in future.

糖尿病心肌病（DCM）是2型糖尿病主要并发症之一，糖尿病导致的心肌脂质蓄积所引起的脂毒性是DCM发生的重要原因。近年来发现，NF-E2 相关因子2（Nrf2）对脂代谢调节起重要的作用。我们的研究发现，萝卜硫素（SFN）作为Nrf2的激动剂，不仅改善了氧化应激，而且能够改善糖尿病心肌脂代谢异常；同时，还上调了LKB1、AMPK活性和自噬标记物LC3II的水平。由此推测，SFN激活Nrf2-AMPK-噬脂信号通路，改善了心肌脂代谢异常，可能是其预防DCM的一种新的重要的机制。本项目拟在前期研究基础上，以基因（ULK1、AMPKα2和Nrf2）敲除小鼠和心脏特异Nrf2高表达小鼠诱导2型糖尿病模型，研究SFN对DCM脂代谢异常改善机制，并阐明SFN是否通过激活Nrf2调节AMPK活性，从而激活噬脂信号通路，改善糖尿病心肌细胞脂代谢，达到预防DCM的作用，为SFN防治DCM提供实验基础和理论依据。

糖尿病心肌病（DCM）是2型糖尿病主要并发症之一，糖尿病导致的心肌脂质蓄积所引起的脂毒性是DCM发生的重要原因。近年来发现，NF-E2 相关因子2（Nrf2）对脂代谢调节起重要的作用。我们的研究发现，萝卜硫素（SFN）作为Nrf2的激动剂，不仅改善了氧化应激，而且能够改善糖尿病心肌脂代谢异常；同时，还上调了AMPK活性。我们首先用db/db 2型糖尿病模型验证了SFN对DCM普遍性作用，我们发现SFN同样对db/db糖尿病小鼠的心肌损害具有保护作用。我们另一假设是，SFN激活Nrf2、AMPK信号通路，改善了心肌脂代谢异常，可能是其预防DCM的一种新的重要的机制。本项目在前期研究基础上，以基因（AMPKα2和Nrf2）敲除小鼠诱导2型糖尿病模型，研究SFN对DCM脂代谢异常改善机制，我们证实了表明AMPK在SFN介导的预防T2D诱发的心肌病中不可或缺，并且3个月SFN治疗诱导的预防作用至少可以持续3个月以上。 预防作用是通过两种不同的方式实现的：（1）改善AMPK介导的脂质代谢，以及（2）通过AMPK / Akt /GSK3β增强NRF2介导的抗氧化途径，改善糖尿病心肌细胞脂代谢，达到预防DCM的作用，为SFN防治DCM提供实验基础和理论依据。