20(S)-原人参三醇改善胰岛素抵抗的机制研究

胰岛素抵抗是指机体或组织对正常生理浓度的胰岛素作用的反应性降低，是糖尿病和心血管病共同的病理生理基础。现有研究表明原人参三醇（PPT）在2型糖尿病的治疗方面具有广阔的应用前景。我们的初步结果令人兴奋，结果显示原人参三醇（PPT）明显改善db/db肥胖小鼠的胰岛素抵抗，并发现其改善抵抗的同时显著地抑制了炎症反应。在本课题中，我们拟应用db/db小鼠高脂喂养的2型糖尿病小鼠，结合运用染色质免疫共沉淀（Chip）等现代分子生物研究方法，寻找原人参三醇（PPT）的作用靶点，并在分子水平上阐述原人参三醇（PPT改善炎症反应与改善胰岛素抵抗进而治疗2型糖尿病的关系及具体的作用机制。这对于推动原人参三醇及早应用于临床，开发具有自主知识产权的用于治疗2型糖尿病的中药新药，具有十分重要的意义。

胰岛素抵抗是指机体或组织对正常生理浓度的胰岛素作用的反应性降低。我们的研究表明原人参三醇（PPT）在2 型糖尿病的治疗方面具有广阔的应用前景。我们的结果显示原人参三醇（PPT）明显改善db/db 肥胖小鼠的胰岛素抵抗，并同时显著地抑制了炎症反应。PPT明显降低db/db小鼠的空腹血糖和餐后血糖。IPGTT实验显示药物处理组小鼠糖耐量明显改善。药物组血清甘油三酯也有明显下降。药物处理后小鼠外周组织包括脂肪、骨骼肌和肝脏的Akt和GSK3β的磷酸化增加。白色脂肪组织的免疫组化显示药物处理的db/db小鼠中巨噬细胞的浸润明显减少，且real time PCR检测炎症因子iNOS, IL-6, SOCS-3，MCP-1等表达明显下降，同时血清TNFα的水平明显下降。这些表明PPT能够改善糖尿病小鼠的全身和局部组织的炎症水平。在脂肪细胞3T3-L1和巨噬细胞RAW264.7中发现原人参三醇PPT能下调NF-κB通路从而抑制炎症因子的表达，而这种抑制效果是通过与糖皮质激素受体GR结合促使其入核来实现的。缺失突变和点突变实验表明PPT结合在GR的配体结合结构域但是不同于地塞米松的结合位点。在荧光蛋白特异标记巨噬细胞的斑马鱼模型中也能观察到PPT抑制巨噬细胞迁移的效果。本课题组在分子水平上阐述PPT 改善炎症反应与改善胰岛素抵抗进而治疗2 型糖尿病的关系及具体的作用机制。这对于推动原人参三醇及早应用于临床，开发具有自主知识产权的用于治疗2 型糖尿病的中药新药，具有十分重要的意义。