DC-SIGN 基因多态性与结核病易感的分子机理研究

DC-SIGN是宿主树突状细胞吞噬结核菌的主要受体，在结核菌的免疫逃避和慢性感染中发挥重要作用。非洲人群中DC-SIGN基因启动区－871A/G和－336A/G多态性，影响宿主免疫应答能力而与结核病易感性有关，但该基因的多态性具有遗传异质性，不同种族具有不同多态性。课题组的前期研究表明DC-SIGN基因这两个SNP与我国人群结核病易感性不相关，其等位基因频率与非洲人群存在显著差异。DC-SIGN 是否是一个多种族都存在的结核病相关基因？我国人群中是否存在其他与结核易感有关的SNP？本项目在已建立焦磷酸测序遗传分析平台基础上，拟在我国人群中筛选DC-SIGN功能性SNPs并构建其单体型图谱，通过病例对照分析发现与结核易感相关的SNP，再对变异位点进行功能学研究，为进一步阐明DC-SIGN 基因在结核病发病中的作用奠定基础，研究结果有望建立适合国内高危人群筛查的预测指标。

结核病是严重危害人类健康的全球公共卫生问题，有关结核病发病机制的研究一直是全球关注的焦点。宿主的遗传易感性在结核病的发病中发挥重要作用。本项目是在前期报道DC-SIGN基因启动区－871A/G 和－336A/G 多态性与我国人群结核病易感性不相关基础上，利用已经建立的焦磷酸测序SNP检测平台，对DC-SIGN基因其他SNP位点，DC-SIGN基因多态性与结核病临床症状的相关性及新的结核病易感基因进行深入详细研究。在项目实施研究中，发现在中国人群中，DC-SIGN基因位点多态性可能与结核病的发生无相关性，但DC-SIGN基因-336位点A／G变异与结核病人是否发热间存在相关性，携带有G等位基因的病人较A等位基因的病人不易出现发热，G等位基因能有效降低结核病人出现发热的风险。此外，发现了EBI3和Notch4两个与结核病易感性相关的新基因，并揭示了其发挥作用的分子机制，证实分枝杆菌感染能够诱导Ebi3基因的表达，在结核病的感染过程中发挥负调的作用。Notch4可以抑制结核菌H37Rv诱导的巨噬细胞IL-6和IL-12的产生,通过调控分枝杆菌感染过程中的宿主的免疫反应，抑制宿主对病原菌的清除，降低了宿主抵抗分枝杆菌感染的能力。这些易感基因的发现及机制的阐明，为深入揭示结核病的发病机制提供新的理论基础，并为结核病预防和治疗提供了分子靶标。