胸腺Th17细胞启动自身免疫性疾病及靶向免疫调节治疗新策略

申请人近年来从事自身免疫性疾病与Th17细胞的研究，在诸多重要进展基础之上，计划在本申请以经典的自身免疫性疾病伴有胸腺瘤的重症肌无力（MG）为媒介，对胸腺中Th17细胞在自身免疫性疾病发生发展中的机制及其免疫治疗新策略作出进一步探索。我们前期工作研究表明Th17细胞在自身免疫性疾病的发生发展中扮演着重要角色，但胸腺中的Th17细胞能否够启动自身免疫性疾病,及其与其它细胞因子相互作用调节的分子机制尚未阐述。本研究的主要预期目标：1）明确胸腺Th17细胞在自身免疫性疾病发生中的重要作用，证实其能够预测自身免疫性疾病的假说；2）阐明胸腺瘤为Th17细胞分化增殖提供了适合的微环境进而更易合并MG 的分子机制；3）以EAMG小鼠为MG模型, 探索通过应用胸腺靶向性阻断IL-17及通过IL-2复合物促进Treg细胞分化增殖以对抗Th17细胞策略，为治疗自身免疫性疾病提供新的免疫调节治疗思路。

Th17细胞在自身免疫性疾病的发生发展中扮演着重要的角色，但胸腺中的Th17细胞是否能够启动自身免疫性疾病，及其与其它细胞因子相互作用调节的分子机制尚未阐述。本项目以经典的自身免疫性疾病伴有胸腺瘤的重症肌无力（Myathenia Gravis，MG）为媒介，证实“胸腺中Th17的过度表达是MG新的病因学”这一假说，并应用抗IL-17单抗、IL-2及抗IL-2 mAb复合物胸腺靶向性免疫调节治疗自身免疫性疾病，建立新的自身免疫性疾病靶向性免疫调节治疗策略的可行性的探索。研究内容及结果包括：（1）记录了130例胸腺瘤患者，包括单纯胸腺瘤患者104例，胸腺瘤合并MG患者26例,对其进行临床分期及其胸腺瘤标本进行组织分型，发现组织学分型与临床分期存在着线性关系（ 2 test, P =0.000）。（2）应用定量重症肌无力评分（Quantitive MG Score，简称QMG评分）对其运动情况进行评分，发现对于胸腺瘤合并MG的患者，Th17与QMG评分存在一定的相关性（r=0.78，p=0.024）。（3）收集患者外周血，提取外周单核细胞，体外刺激增殖后，利用流式细胞仪进行筛选和分析，发现Th17细胞在胸腺瘤合并MG的患者中的活性高度增加。（4）应用免疫荧光、免疫组化检测胸腺中的IL-6，TGF-β 及IL-17等的表达，证实了IL-6，TGF-β，IL-17在胸腺瘤合并MG的患者中是过度表达的，并且IL-17与IL-6，TGF-β存在一定的相关性。除此之外，该项基金还支持了其他研究，包括研究生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）对多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）小鼠的记忆力及中枢神经系统炎症的影响；综述了分泌IL-10的淋巴细胞在自身免疫性疾病中的作用；研究基质金属蛋白酶9（Matrix Degrading Metalloproteinase-9，MMP9）与恶性胶质瘤细胞之间的关系。在该项基金支持下已发表SCI论文1篇，已接收SCI论文2篇（接收证明详见附件）。