自然杀伤细胞和神经干细胞在神经免疫和炎症疾病中的相互作用机制和潜在临床应用

Inflammatory and autoimmune responses directly cause central nervous system (CNS) diseases such as encephalitis, neuromyelitis optica and multiple sclerosis; they also profoundly impact the clinical presentation and outcome of other CNS diseases such as stroke. The combination of disease modifying medications, that reduce the relapses, and neural stem cells (NSC) that repair the damaged myelin and neurons, may greatly preserve neurological functions. However, ongoing inflammation and autoimmunity within the CNS may limit NSC mobilization, differentiation, and ability to repair. The ability to harness NSC as potential therapies in many neurological disorders is compromised due to the significant knowledge gap that is present in the understanding of immunity and tolerance of NSC. Our group has a long standing interest in revealing interactions of lymphocyte subpopulations as exampled by natural killer ( NK ) cells and CNS intrinsic cells. We have also established methodologies to induce NSCs from induced pluripotent stem cells (iPS), subventriclular zone and bone marrow, and compared their efficacy in ameliorating experimental autoimmune encephalomyelitis. In the current proposal, we will investigate immunogenicity of NSC and define strategies that will lead to immune tolerance of NSC when introduced into the inflamed brain. Our objectives are 1) to determine the relationship between differentiation of NSC and presentation of antigenicity; 2) investigate the cellular and molecular mechanisms under pathophysiological conditions through which NK cells eliminate NSC; 3) determine the immunomodulatory effects of NSC on NK cells and elucidate the underlying mechanisms; 4) define optimal approaches to induce tolerance to NSC. The outcome of this proposal will shed light on fundamental problems confounding stem cell therapies and pave the way for improving efficacy of such therapies in neuroinflammatory disorders.

炎症和免疫反应直接引起中枢神经系统（CNS）疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎和脑炎；也显著影响其他神经疾病如脑卒中的临床表现和预后。神经干细胞（NSC）能够修复损伤的髓鞘和神经元，从而促进神经功能的康复，但CNS内炎症和免疫反应可能限制NSC的活化、增殖、分化和修复功能,限制有效利用NSC治疗神经系统疾病。目前关于NSC的免疫和耐受知识严重缺乏。近年我们倾注于研究CNS内源性细胞和以自然杀伤（NK）细胞为例的淋巴细胞的相互作用机制，建立了分别从多能干细胞（iPS）、室管膜下区和骨髓诱导NSC的方法，比较了各类NSC对实验性自身反应性脑脊髓炎的疗效。本项目中，我们将进一步探讨以下问题：NSC的免疫表型和不同分化阶段的关系；NSC和NK细胞相互作用及其机制；寻求建立针对NSC免疫耐受的策略。该项目将解决干细胞领域重大的理论问题，为NSC在脑内高效发挥修复功能创造条件。

炎症和免疫反应直接引起中枢神经系统（CNS）疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎和脑炎；也显著影响其他神经疾病如脑卒中的临床表现和预后。神经干细胞（NSC）能够修复损伤的髓鞘和神经元，从而促进神经功能的康复，但CNS内炎症和免疫反应可能限制 NSC 的活化、增殖、分化和修复功能，限制有效利用 NSC 治疗神经系统疾病。本项目以NK细胞作为代表性的效应免疫细胞，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）为动物模型，深入探讨：1）以NK细胞为主的免疫细胞如何影响神经干细胞的增殖、分化及完成神经修复功能；2）神经干细胞在CNS特定的免疫微环境下对NK细胞和其他免疫细胞的调节机制；3）进一步理解脑内炎症微环境，为实现干细胞治疗神经系统疾病提供新的策略。.经过五年项目实施，课题组已经取得了一系列重要研究成果，顺利完成预期目标。主要成果总结如下: 1）揭示脑损伤后内源性神经修复缺陷的机制，系统研究了神经干细胞和以NK为代表的免疫细胞在中枢神经系统这一特定部位微环境的相互作用及分子机制，极大地丰富我们对神经干细胞中枢免疫和耐受的认识，为寻找克服神经修复缺陷的手段奠定了基础；2）揭示了以NK细胞为代表免疫细胞对卒中后脑部炎症及神经损伤机制的系列研究，为建立以NK细胞介导的神经干细胞的耐受策略提供重要理论指导意义；3）首次针对视神经脊髓炎谱系疾病进行的自体间充质干细胞（MSC）移植及靶向免疫干预治疗的探究性研究，为临床上促进神经修复及神经干细胞移植耐受提供前期基础；4）探索应用补体因子H相关蛋白1修饰的神经干细胞的应用策咯，通过重塑脑部炎性微环境，有效促进神经干细胞存活及功能发挥；5）基于免疫干预药物芬戈莫德和新型的选择性S1PR1的免疫调节药物治疗脑卒中的临床干预性研究，实现靶向调节中枢内的炎症微环境，促进神经再生，为临床进行神经干细胞移植治疗提供可能性。.本项目已在国际学术刊物上发表SCI期刊论文33篇，包括Nature Neuroscience（一篇）、Immunity（一篇）、Circulation（一篇）、Proc Natl Acad Sci U S A（三篇），JAMA Neurology（二篇）、Nature Review Neurology（一篇）。影响因子大于5分的的9篇，发表论文总影响因子达234。申请专利4项。培养博士后3人(在读)，博士13人，硕士11人。