以DPP-IV为靶点的钒配合物抑制剂设计、合成及作用机理研究

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)是治疗2型糖尿病的新靶点,它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种激素。通过抑制DPP-IV，延长和提高了内源性GLP-1和GIP的活性,促进胰岛素分泌,降低血糖。本项目通过设计和合成有酶抑制作用的钒配合物，对二肽基酶IV抑制作用进行研究，利用原子力显微镜、晶体结构分析以及分子模拟等手段，特别是通过钒配合物与二肽基肽酶Ⅳ共晶的晶体结构的研究，揭示金属钒配合物与蛋白质酶相互作用的规律，探讨钒配合物与治疗2型糖尿病新靶点- - 二肽基肽酶Ⅳ相互作用的性质、特点和分子机理，以及钒配合物的结构与二肽基肽酶Ⅳ的活性及其降血糖活性关系的规律，为进一步筛选高效低毒、乃至具有选择性的治疗2型糖尿病药物提供依据。

本项目以DPP-IV作为治疗2型糖尿病的新靶点研究了金属配合物和DNA的相互作用。合成了27个金属配合物，同时采用了X-射线单晶衍射，红外光谱，荧光光谱等物理化学手段，对化合物的结构进行了表征。.另一方面，以DPP-IV 为靶标, 通过体外酶反应动力学实验, 利用酶标仪研究了金属配合物对Human DPP-IV的抑制活性。实验结果表明：5个金属配合物对DPP-IV具有一定抑制效果。其中配合物（14）的IC50值为0.15umol/L，表明此配合物对DPP-IV具有明显的抑制效果。此外还研究了金属配合物的动物小鼠降血糖活性，结果表明配合物VO(L1a)(2)，Mn(CH3COO)2(4)，VO(L1c)(7)具有不同程度的降血糖活性。令人惊讶的是，金属配合物Mn(CH3COO)2(4)可能是第一例具有降血糖活性的锰配合物。.不仅如此，还利用分子对接的方法来探讨金属配合物与蛋白质酶DPP-IV相互作用的机理，尝试探究了与抑制剂作用表现突出的氨基酸残基药效基团。.本项目的研究从细胞层次上来探讨金属配合物作为酶抑制剂的应用前景。为筛选出具有特异性、高效降血糖金属配合物抑制剂提供理论指导。