国产萝芙木亚科植物中新生物碱发现及其抗肿瘤活性研究

当前抗肿瘤药物面临着耐药性和选择性的重大挑战，通过细胞毒活性和靶向机制研究相结合从天然产物中发现新活性分子是抗肿瘤药物研究的重要方向之一。单萜吲哚生物碱在植物源天然产物中具有成药系数高、结构类型丰富、活性机制多样的特点，是抗肿瘤先导分子发现的宝贵资源。.前期从萝芙木亚科鸡骨常山属、山橙属、狗牙花属中发现80个新生物碱，包括2个新奇骨架的分子，首次发现1个新型的单萜吲哚生物碱前体；活性研究发现1个生物碱tca-13在肺癌NCI-H460模型上的治疗窗大于长春瑞滨，机制研究表明其抑制微管蛋白聚合。在此基础上，本项目以植物亲缘关系及其化学成分结构相似性为线索，进一步挖掘该亚科的狗牙花属、仔榄树、玫瑰树、水甘草中的单萜吲哚生物碱；在细胞毒活性研究基础上，探讨这些生物碱抗肿瘤机制（wnt信号通路、丝/苏氨酸激酶CK2、微管蛋白）；并用动物移植瘤模型初步评价活成药性，期望发现低毒、高效活性分子。

抗肿瘤候选分子的发现是当前药物化学研究的热点之一，植物生物碱成分具有结构多样、成药率高的特点，是挖掘抗肿瘤先导分子的宝库。本项目旨在通过系统植物生物碱分离鉴定、活性筛选、构效关系、作用机制探讨等寻找抗肿瘤候选分子。四年执行期间，完成了伞房狗牙花Tabernaemontana corymbosa、狗牙花T. divaricata、药用狗牙花 T. officinalis、云南狗牙花T. Yunnanensis、山橙Melodinus suaveolens、云南山橙M. Yunnanensis、萝芙木 Rauvolfia verticillata、玫瑰树Ochrosia borbonica、仔榄树Hunteria zelynica、马比木Nothapodytes pittosporoides、多花蓬莱阁Gardneria multiflora、盆架树Alstonia rostrata共12植物生物碱成分研究，分离鉴定了321个单萜吲哚生物碱，其中新化合物86个，涵盖了该类生物碱所有类型。完成生物碱的抑制肿瘤细胞增殖的活性筛选，发现10个具有较显著活性的化合物（IC50<1uM）。构效分析发现白坚木碱类生物碱的构效规律，作用机制探讨发现该类生物碱具有作用于微管或Wnt信号通路的特点。初步确定候选分子二聚体cxh01，其作为新的Wnt b-catenin 信号通路抑制剂，体内初步药代评价发现具有较好的代谢参数，可作为药物研究候选分子。已发表8篇研究论文，其中SCI论文7篇，获得国家授权发明专利3项；培养硕士研究生4人。上述研究进展已经实现了任务书的预期目标。