Toll样受体介导的神经肽和免疫反应在逆转录病毒感染引起的脑炎中的作用与机制研究

Among viruses which can cause encephalitis, HIV and EV71 are the major endemic viruses causing severe neurological symptoms in China, and effective treatment is urgently needed. Immune response in brain is a double-edged sword, which is necessary to eliminate invaded viruses, repair injured brain, but can also cause tissue damage and encephalitis when unregulated. In our previous studies, we have demonstrated that retrovirus-induced neuropeptide Y (NPY) production plays a protective role in controlling encephalitis, and found that multiple Toll-like receptors (TLRs) are broadly expressed in a variety of brain intrinsic cell types. Based on our well-established retrovirus-induced encephalitis protocol and special transgenic mouse models, we aim to further elucidate the role of TLR-induced immune response in host defense, tissue repair and the neuropathogenesis of encephatilis. In this project, we therefore propose the following studies: 1) The role of TLR signaling in inducing NPY expression and the key regulators involved; 2) The mechanisms by which TLR signaling coordinates host defense and tissue repair in different brain intrinsic cell types; 3) The mechanisms by which NPY exerts its protective role and its efficacy in treating encephalitis. The current project will provide new insights for further understanding and treating viral encephalitis; thereby contribute to improve the public health in China.

全世界有100余种病毒可以感染神经系统、引发病毒性脑炎，其中HIV和EV71引起的脑炎在我国的流行形势特别严峻，而且缺乏有效的治疗手段。神经免疫反应一方面可以清除病毒的感染、修复脑部损伤，但也是导致脑炎的重要原因。我们的前期研究表明逆转录病毒感染脑部时诱导的神经肽Y（NPY）对脑部病变具有保护作用，并检测了TLRs在神经细胞中的表达与功能。本项目中，使用我们建立的逆转录病毒感染小鼠的脑炎模型，结合丰富的转基因动物资源，深入地研究TLR等固有免疫受体通过启动神经免疫反应实施宿主防御、修复脑部损伤从而控制脑炎发生的分子机制。通过研究：1）逆转录病毒感染后，TLR对NPY表达的调节作用与机制；2）TLR在不同的神经细胞中协同调节免疫防御和损伤修复的分子机制；3）NPY在逆转录病毒感染中实施保护的机制，及利用NPY治疗病毒性脑炎的可行性，有望为防治逆转录病毒引起的脑炎提供理论依据和新型治疗方案。

病毒是严重危害人类健康的杀手之一，病毒可以感染神经系统、引发病毒性脑炎，在我国的流行形势严峻，且缺乏有效的治疗手段。神经免疫反应一方面可以清除病毒的感染、修复脑部损伤，但也是导致脑炎的重要原因。I型干扰素是调节抗病毒免疫的关键因子。Toll样受体、RIG-I样受体和胞内DNA受体cGAS在感知病毒感染后，通过激活TBK1和IRF3，诱导I型干扰素的表达，但I型干扰素表达失调也会引起自身免疫性疾病。我们的前期研究表明逆转录病毒感染脑部时诱导的神经肽Y（NPY）对脑部病变具有保护作用，并检测了TLRs等固有免疫信号通路调节分子在神经细胞中的表达与功能。但是，TLRs等固有免疫受体和NPY通过启动神经免疫反应实施宿主防御、修复脑部损伤从而控制脑炎发生的分子机制仍不清晰。本项目发现了CK2在调控病毒诱导I型干扰素表达中起着关键性的作用。CK2 广泛参与TLR3/4、RLR和cGAS诱导的信号通路，控制TBK1和IRF3的激活。降低CK2的表达或抑制CK2的激酶活性，均导致细胞分泌大量的干扰素，阻止丙肝病毒、疱疹病毒等感染和复制，增强抗病毒反应。因此CK2有望作为治疗病毒感染的新靶点。同时，髓性细胞如单核细胞和巨噬细胞渗入大脑是逆转录病毒感染脑部的典型反应，本项目发现NPY影响逆转录病毒感染过程中单核细胞进入大脑。病毒感染过程中，NPY基因敲除小鼠脑部的单核细胞渗入增多，并与疾病过程呈正相关；NPY同时抑制炎症性M1单核细胞和调节性激活态M2单核细胞进入逆转录病毒感染的大脑。注射NPY减缓野生型小鼠逆转录病毒感染引起疾病发作，特异性结合NPY2受体的NPY裂解多肽保护逆转录病毒感染NPY基因敲除型小鼠引起的神经系统疾病，所以NPY有望成为防治逆转录病毒引起的脑部疾病的新型治疗方案。