HOXD13在早期前列腺癌根治手术后复发转移中的作用

The prognosis of prostate cancer after radical prostatectomy is variable. The existence of controversy on the management of biochemical recurrent patients is due to lack of effective biomarkers to distinguish indolent diseases from progressive ones. Aberrant gene expression is an important reason for tumor progression. This study combines gene expression data from metastatic prostate cancer of genetically engineered mouse models and public clinical prostate cancer patients. The result indicates that aberrant HOXD13 low expression is significantly related to disease progression and early postoperative recurrence. Through constructing HOXD13 over-expression/knockdown cell-lines and xenograft mouse models, we intend to explore the molecular mechanisms between HOXD13 expression and cell-matrix adhesion. Finally validate our results in clinical tissue microarray from our postoperative prostate cancer cohort. The purpose of this study is to establish a prognostic model with gene expression and clinical parameters. So the individual treatment could be achieved among biochemical recurrent patients after radical prostatectomy.

早期前列腺癌根治术后预后差异大，目前临床缺乏区分惰性肿瘤与进展性肿瘤的理想标志物，因此术后生化复发患者的挽救性治疗方式和时机均存在争议。基因表达的异常改变是促进肿瘤进展的重要原因，课题组通过比对前期构建的转移性前列腺癌自发成瘤小鼠模型与临床前列腺癌患者公共数据库转录组测序结果，发现HOXD13异常低表达与肿瘤进展转移、术后早期复发密切相关。本项目拟在体外、体内不同水平，通过构建HOXD13过表达及敲低稳转细胞及移植瘤模型，深度讨论HOXD13调控细胞-基质粘附的分子机制。构建相应临床患者组织芯片进行验证，并建立包括基因表达、临床参数的多因素模型预测术后患者疾病进展风险，以期指导术后生化复发患者个性化诊疗方案的制定。

异常重新激活胚胎发育相关的信号通路是肿瘤进展转移的常用策略之一。HOX家族基因严密的时空序贯表达是调控发育的重要分子机制，他们在多种肿瘤组织中异常表达的现象已有报道，但具体作用尚不明确。前期公共数据库分析结果提示，在前列腺癌中HOXD13基因表达水平异常减低，且减低程度与肿瘤进展转移显著相关。特别是在转移性前列腺癌组织中，HOXD13降低到胚胎发育时的水平。体外细胞实验证实，HOXD13敲除能够显著增强多个前列腺癌细胞的迁移、侵袭及克隆形成能力。进一步通过高通量RNA测序手段探索HOXD13下游调控靶基因，发现上皮间质转化相关基因与HOXD13表达水平呈显著负相关。其中SMAD1基因负相关性最强，进一步实验证实HOXD13能够直接与SMAD1启动子区域结合，负调控基因转录过程。在细胞模型和裸鼠移植瘤模型中均证实，回补SMAD1表达水平能够挽救HOXD13过表达抑制的肿瘤恶性表型。最后通过临床组织芯片染色证实，HOXD13表达水平在前列腺肿瘤根治标本中与Gleason评分显著负相关，且与术后生化复发时间显著正相关。综上所述，HOXD13作为关键的抑癌基因，通过减低SMAD1表达抑制前列腺肿瘤进展转移，有望成为前列腺肿瘤预后预测及治疗的新靶标。