微粒眼部给药系统的构建及其抑制青光眼术后瘢痕化的应用

旨在证实和利用血竭改善微循环和对瘢痕成纤维细胞抑制的基础上，制备载药固体脂质纳米粒温度敏感凝胶给药系统，利用固体脂质纳米粒的尺度效应和温度敏感凝胶的原位特性，引导模型药物进入眼组织内部；通过制备离体角膜，借助热重分析、红外、X射线衍射和激光共聚焦显微镜研究其透过角膜机制，以期获得载药固体脂质纳米粒温敏凝胶体系与眼角膜直接相互作用的可靠证据，探讨透过角膜机制；考察制剂在青光眼滤过手术后对眼部血流动力学的改善及对瘢痕增生的抑制作用，解决不通过注射或植入方式到达眼内部以及提高眼部给药生物利用度的问题，为青光眼滤过术后的瘢痕化提供一种非损伤性的防治方法，同时为青光眼疾病的治疗提供新技术和新制剂，为传统中药的使用进行有益探索和尝试。

本项目以血竭为模型药物，将其制备成固体脂质纳米粒，结合温度敏感凝胶的性质，设计适宜眼部递药的给药体系，以期借助于微粒传递系统使药物更有效地进入眼部，为青光眼滤过术后的瘢痕化提供一种非损伤性的防治方法。.1、文献研究：研究者系统地检索了有关血竭的相关文献，综述了其在植物基源、化学成分、药理作用、药物制剂方面的进展，为血竭的进一步应用提供参考。.2、实验研究：.2.1 建立了血竭中有效成分龙血素A和龙血素B的高效液相色谱测定方法，建立了毛细管电泳测定血竭中血竭素高氯酸盐的方法。.2.2 采用熔融乳化-超声法制备固体脂质纳米粒，以脂质的量，乳化剂的量，药物与脂质的比例为因变量，包封率、载药量及粒径大小作为评价指标，通过box-behnken实验方法优化固体脂质纳米粒制备工艺，并对所优化处方的固体脂质纳米粒进行理化性质的表征与体外释药行为的研究。.2.3 利用泊洛沙姆为温敏凝胶材料，以体外胶凝温度为评价指标，通过CCD中心实验设计优化温敏凝胶中F188与F407的比例，制备温度敏感凝胶，并对凝胶的流变性能及体外释药性能进行测定，比较了SLN包载于凝胶前后粒径大小的变化情况，采用鸡胚尿囊绒毛法进行刺激性评价。.2.4 完成了基于SLN为载体的温敏凝胶系统的角膜透过机制研究, 以香豆素6作为荧光探针，通过制备包载药物与香豆素6的SLN，利用F407与F188制备成温度敏感凝胶，选择无角膜损伤的新西兰大白兔作为实验对象，取离体角膜冷冻切片，利用荧光探针C6在角膜上皮的定位研究，采用激光共聚焦显微镜进行观察，激发波长是488nm，发射波长是543nm，比较不同时间SLN透过角膜的作用。.2.5 完成了抑制青光眼滤过术后瘢痕化作用的实验研究：通过对兔眼实行小梁切除术，制备青光眼滤过手术模型。实验组结膜下给予温敏凝胶，空白对照组给予生理盐水，阳性对照组结膜下注射五氟脲嘧啶(5-FU)，通过以下几个方面研究：①术前术后眼压的比较，观察滤过泡形态、大小。②毒副作用：观察术后结膜有无伤口渗漏、角膜上皮有无损伤、眼底情况等。③组织病理学观察：采用组织病理切片观察滤过道开放情况，成纤维细胞的形态和数量。.3、取得的成果：.在国家自然科学基金的资助下，项目组共发表论文8篇，其中SCI收载4篇，中文期刊4篇，获得授权国家发明专利2项。