Lrrfip1剪接异构体在成肌分化中作用机制的研究

Skeletal muscle is the important functional and metabolic tissue, and its dysfunction will seriously affect physical health. The skeletal muscle is one of the tissues containing most abundant splicing isoforms, and its development and regeneration were strictly regulated by many processes, including RNA alternative splicing. The abnormal expression of tissue specific alternative splicing variants will lead to serious muscle diseases. Lrrrfip1a is a striated muscle specific splicing variants. In our previous study, we found Lrrfip1a regulated the differentiation of myoblasts, however, the mechanism is still unclear. Moreover, the effect of Lrrfip1a on skeletal muscle regeneration and the regulation mechanism are still unknown either. Here, we prepare to look for the efficient targets of Lrrfip1a by biochemical, molecular biological and bioinformatic technology, and illustrate the mechanism of it regulating myogenic differentiation. Furthermore, we will investigate the role of Lrrfip1a in skeletal muscle regeneration and its mechanism. Our study will provide more precise data for myogenic differentiation and skeletal muscle regeneration, and give further evidences for pathogenesis for skeletal muscle related diseases.

骨骼肌是人体重要的功能和代谢组织，其功能异常会严重影响人体健康。骨骼肌是组织特异性剪接异构体表达最为丰富的组织之一，其发育和再生过程受到包括RNA选择性剪接在内的多方面的严格调控。组织特异性剪接异构体的异常表达会导致严重的肌肉疾病。Lrrfip1a是一种横纹肌特异表达的剪接异构体，我们之前研究发现其可以调控骨骼肌分化，但是其调控成肌分化的机制并不清楚。另外，Lrrfip1a在骨骼肌再生过程中的作用和作用机制也不清楚。本研究拟利用生物化学、分子生物学和生物信息学等技术手段，通过寻找Lrrfip1a的调控作用靶点，阐明调控成肌分化的机制。然后利用小鼠模型，研究Lrrfip1a在体内骨骼肌再生过程中的作用及作用机制。本研究可以为了解肌肉分化和再生过程提供更加详细的资料，为更加深入理解骨骼肌相关疾病的发病机理提供证据。

骨骼肌是人体重要的功能和代谢组织，是全身最大的糖代谢组织、并且在脂质和蛋白质代谢过程中也发挥重要作用。骨骼肌功能丧失直接导致残疾以及后续的各种代谢和心理疾病的发生。骨骼肌再生的过程涉及到卫星细胞激活、增殖、分化以及后期的融合等多个过程。在MyoD，MyoG等关键转录因子调控下，由P38-MAPK，Wnt，Notch，HGF，TGF等诸多信号通路共同作用下，完成整个过程。各信号同路之间的相互作用尤其复杂，尚有诸多未解决的问题。本研究利用免疫共沉淀技术结合高通量RNA-seq技术，确定Lrrfip1a的在骨骼肌再生过程中的作用靶点为wnt信号通路中的β-Cantenin蛋白。Lrrfip1a调控的Wnt-β-Cantenin信号通路在骨骼肌分化过程中发挥重要作用。研究结果指明了SR蛋白调控的选择性剪接事件Lrrfip1a在骨骼肌分化及再生过程中的作用通路，丰富了骨骼肌再生过程中的分子调控网络内容，为解决骨骼肌再生相关的疾病展现出新的内容，可以提供新的可能的作用靶点，具有一定的实用价值。