血脂运输及稳态调控的特异分泌通路

Lipids, including triglycerides and cholesterol, are essential metabolites with unique chemical properties. Bulk lipids are transported into the circulation in the form of lipoproteins with precise control, whereas dysregulation of lipoprotein transport leads to numerous metabolic or cardiovascular diseases. Following hints from a rare metabolic disease (Chylomicron Retention Disease) in humans, our previous work has revealed that circulating lipids are selectively transported into the plasma via a specialized secretory program. This project thus aims to unravel the molecular mechanism underlying the selectivity of plasma lipid transport, characterize key regulatory factors controlling plasma lipid secretion and their function. We will further explore their roles in maintaining lipid homeostasis as well as their implications in the prevention or treatment of cardiovascular diseases.

脂质（包括甘油三酯、胆固醇等）是功能重要但性质特殊的代谢分子，故以脂蛋白的形式运输进入血液循环。脂质的运输、分泌受到精密调节，其紊乱是导致多种代谢或心血管疾病的诱因。基于人类罕见疾病（乳糜颗粒迟滞症）的线索及本实验室的前期工作，我们发现血脂的分泌存在高度的选择性、可由特异的运输通路介导；本项目将集中研究脂蛋白选择性运输过程中的分子机制，鉴定介导脂质分泌的关键调节因子，阐明其功能及作用机制，并探索其在维持脂稳态中的生理功能及防治心脑血管疾病的潜质。

心血管疾病多年来作为世界范围内人类健康的“头号杀手”，严重威胁着我国人群健康和经济发展。血脂异常是心血管疾病主要的致病因素。血脂的分泌具有高度的选择性、可由特异的运输通路介导。本实验室研究发现了分泌受体SURF4和分子开关SAR1B共同定义的血脂特异分泌通路，为防治高血脂及其导致的动脉粥样硬化提供了重要靶点。通过对分离纯化SURF4互作蛋白组，鉴定了领域内长期寻找的磷脂翻转酶TMEM41B，发现新颖的“脂层不平衡”细胞应激通路。通过比较基因组学和人类遗传学，系统解析了SEC16B 在脂蛋白运输中的特化调控功能，SEC16B通过高效分配COPII 运输机器、及选择性招募脂蛋白早期运输通路所需“奢侈”因子，从而特异地调控脂蛋白的运输，定义相似的蛋白机器不同的生理功能。本项目集中研究了脂蛋白选择性运输过程中的分子机制，鉴定了介导脂质分泌的关键调节因子，阐明了其功能及作用机制，探索了其在维持脂稳态中的生理功能及防治心脑血管疾病的潜质。.