地胆草中倍半萜内酯SCP的结构修饰及其抑制NSCLC细胞的作用研究

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a serious threat to human health. Thus, there is an urgent need for the discovery and development of effective anti-lung cancer agents to target NSCLC. Sesquiterpene lactones with biological diversity have attracted attention, such as parthenolide has entered clinical trial for cancer therapy. In the early stage of this project, using scaberoptopin (SCP) isolated from Elephantopus scaber L. as a precursor, SCP derivatives obtained by structural modification can inhibit lung cancer cell growth by ROS-mediated apoptosis via induction of reactive oxygen species (ROS). Currently, design and synthesis for targeting ROS release of candidate drug to treat malignant tumors is one of the hot spots. The structural modification of the sesquiterpene lactone skeleton based on a prooxidant strategy will be carried out and a serious novel type of sesquiterpene lactone derivatives will be obtained. Then, we investigate the anti-tumor effect of SCP derivatives on NSCLC by a variety of pharmacological methods in vitro and in vivo. Furthermore, small-molecular biotin-conjugated probe and fluorescent-conjugated probe will be designed and synthesized to illuminate molecular targets and mechanism of SCP derivatives. As a result, we hope to obtain 1 or 2 anti-tumor lead compounds with clear target and significant activity.

非小细胞肺癌（NSCLC）严重威胁着人类的健康，发现有效的药物对肺癌治疗具有重要的意义。倍半萜内酯具有多样的活性一直是研究的热点，如小白菊内酯目前已在临床上用于癌症的治疗。本课题前期以地胆草中分离的倍半萜内酯scabertopin（SCP）为前体，进行结构改造获得的SCP衍生物能够有效地促进胞内活性氧（ROS）的产生从而选择性介导肺癌细胞死亡。目前设计并合成靶向ROS释放的前体化合物治疗恶性肿瘤是新药研发的热点之一。本项目基于促ROS抗癌策略，对倍半萜内酯SCP优势骨架进行针对性的结构改造，并获得结构类型新颖的倍半萜内酯SCP衍生物。随后运用多种药理手段进行体内、外抑制非小细胞肺癌细胞药效评价。最后设计并合成小分子生物素以及荧光探针，用于探索倍半萜内酯衍生物的分子靶标。以期能够获得1-2个靶点明确、活性显著的抗肿瘤先导化合物。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主体，严重威胁着人类的健康，发现有效的药物对NSCLC治疗具有重要的意义。倍半萜内酯类化合物具有多样的活性一直是研究的热点。课题组研究发现地胆草提取物对NSCLC细胞展现较强的抑制活性，而倍半萜内酯是地胆草发挥抗肿瘤活性的物质基础。.本项目以从地胆草提取物中经酯交换及消去反应快速制备的倍半萜内酯为前体，随后对其C6位进行修饰并通过不同连接臂构建倍半萜内酯二聚体，设计合成了超过70个衍生物。随后对所获得的倍半萜内酯衍生物抑制NSCLC细胞活性进行评价。结果发现，6位引入酰基基团衍生物展现了较强的活性，特别是以酰基基团作为连接臂构建的二聚体化合物，部分化合物是阳性对照药小白菊内酯及顺铂活性的10-30倍以上。构效关系研究表明6位引入肉桂酰基取代及α,β-不饱和酮的芳香杂环展现更强的活性。.我们选择活性较好的化合物21与34进行机制研究，结果发现化合物均可引起A549细胞G2/M期阻滞，同时可成浓度依赖式诱导A549细胞凋亡。我们也对大量制备的6位苯甲酰基衍生物41进行研究，发现化合物可引起肿瘤细胞内活性氧累积，降低线粒体膜电位，诱导肿瘤细胞线粒体功能障碍从而触发肿瘤细胞的凋亡。在体实验研究表明，化合物41高剂量给药组展现了与阳性对照组顺铂相当的抗肿瘤效果，同时对体内其他脏器无明显的毒副作用。.为了进一步阐明地胆草倍半萜内酯衍生物抗NSCLC的分子机制，我们基于倍半萜内酯的结构特点，分别设计合成了用于靶点垂钓的生物素阳性和阴性小分子探针对靶点蛋白进行垂钓，结果发现CDK4是地胆草的倍半萜内酯发挥抗肿瘤作用的潜在作用靶点。本项目的开展为进一步从地胆草中探索靶点明确、活性显著的NSCLC先导化合物奠定了基础。