新型HIV/HSIV北平顶猴模型创建及其感染与免疫保护机制研究

动物模型对HIV/AIDS发病机制研究、药物及疫苗研发具有十分重要的作用，但至今国际上尚无理想的动物模型。SIV/SHIV猕猴是目前AIDS研究应用最为广泛的动物模型。平顶猴是目前报道唯一可感染HIV-1的旧大陆猴。申请人前期研究首次发现北平顶猴存在新型TRIMCyp融合基因mnTRIMCyp，在分子和细胞水平上证实了北平顶猴HIV-1易感及机制，是较理想的HIV-1感染模型动物。本项目基于前期研究基础，拟在动物整体水平上：构建以我国流行HIV-1毒株为骨架的新型HSIV；创建新型HIV-1或HSIV感染中国北平顶猴模型；明确北平顶猴个体对HIV-1易感性；研究HIV-1/HSIV北平顶猴模型的感染与机体免疫保护机制。利用HIV-1/HSIV感染北平顶猴模型在个体水平上真实模拟AIDS疾病，探讨免疫发病和保护机制，为艾滋病发病机制、药物和疫苗研究提供更为有效的工具，对艾滋病防治有重要意义。

长期以来，缺乏直接感染HIV-1的合适的动物模型是严重制约艾滋病研究取得重大突破的关键瓶颈之一。平顶猴是唯一感染HIV-1的旧大陆猴，中国特产的平顶猴物种是北平顶猴。在前期工作中，我们实验室首次发现北平顶猴细胞中表达一种新型的融合TRIM5-CypA蛋白，该蛋白不限制HIV-1的复制，从而在细胞和分子水平上证实了北平顶猴是较理想的艾滋病模型动物。本基金项目的目的是探索建立新型HIV/HSIV北平顶猴模型及其研究感染与免疫保护机制。.本项目执行期间从越南购买引进了250只北平顶猴，建成了国内最大的北平顶猴实验动物种群。系统研究了北平顶猴种群的正常生理生化和血液学指标；血清抗体、补体和C-反应蛋白的正常值；免疫细胞：CD4+ T、CD8+ T、B、NK和单核细胞的组成及其活化特征；检测了北平顶猴携带20种常见病原体情况和MHC I遗传背景；以上研究为其作为实验动物提供了基础参考值。研究结果发现北平顶猴的血液学、免疫学指标和MHC遗传背景较中国恒河猴而言更接近于人，因此，北平顶猴可能是一种较好的非人灵长类实验动物，适合进一步推广和发展。.在此基础上，用HIV-1NL4.3，HIV-1R3A和stHIV-1sv分别感染了4只北平顶猴。其中HIV-1NL4.3感染4只北平顶猴的3年（150周时间）内，在感染8周后不能检测到血浆病毒复制，但在PBMC细胞中一直能检测到整合病毒的存在和病毒RNA的表达，并在体外能够一直分离得到HIV-1病毒。体外或体内使用潜伏激活剂JQ1和prostratin都将病毒激活，提示HIV-1感染北平顶猴可能是艾滋病灵长类动物潜伏感染模型。随后又应用HIV-1R3A和stHIV-1sv分别感染了4只北平顶猴，至今感染已有2年。发现HIV-1R3A和stHIV-1sv感染北平顶猴毒力较HIV-1NL4.3强，血浆中病毒载量分别是HIV-1NL4.3感染后病毒载量的10倍和100倍，抗体持续上升。说明HIV-1R3A和stHIV-1sv感染北平顶猴模型是较好的艾滋病动物潜伏模型。共发表论文27篇，其中SCI收录论文17篇；其中1篇IF>9；2篇IF>5。