木脂素类化合物的抗乙肝病毒活性研究

在我们的前期工作中，从植物珠子草中发现了一些四氢萘结构的木脂素nirtetralin及其立体异构体和丁烷型木脂素niranthin具有显著的抗乙肝病毒活性，其部分生物活性优于目前使用的核苷类抗病毒药物阿昔洛韦。研究初步表明，木脂素分子中4-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基的存在对抗乙肝病毒活性其关键作用。本项目的内容是对这些经HepG 2.2.15细胞系筛选证明具有显著抗乙肝病毒活性的木脂素，进行动物体内的抗乙肝病毒活性研究，确定动物体内具有抗乙肝病毒活性的物质。然后合成出含有4-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基的并与活性木脂素互为立体异构体的木脂素。对合成得到的木脂素及其含有4-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基的反应中间体进行体内抗乙肝病毒活性研究，探索化合物的结构与其抗乙肝病毒活性的关系，为抗乙型肝炎病毒药物的设计和开发提供依据和基础.

用感染鸭乙肝病毒的新孵出麻鸭作为体内实验模型，从植物珠子草中分离得到了木脂素nirtetralin 和niranthin等，然后进行了体内抗乙肝病毒活性实验，测定木脂素类化合物在麻鸭体内的抗鸭乙型抗肝炎病毒活性和保肝作用。结果显示，各剂量组用药Niranthin、Nirtetralin B后均能使血清中DHBsAg，DHBeAg含量显著降低（P<0.01或P<0.05）；血清中DHBV DNA的含量也显著降低（P<0.01或P<0.05）；使血清中Anti-HBs，Anti-HBe，Anti-HBc含量明显升高（P<0.01或P<0.05）；使血清中ALT和AST活性显著降低（P<0.01或P<0.05）。停药5d后，受试药高、中剂量组血清DHBsAg，DHBeAg，Anti-HBs，Anti-HBe，Anti-HBc的含量没有反跳现象，血清中ALT、AST的活性，血清中DHBV DNA的含量有轻度有反跳，总体看来，受试药的反跳程度小于阳性对照药物3TC。表明受试药可显著地抑制DHBsAg，DHBeAg的表达及促进Anti-HBs，Anti-HBe，Anti-HBc的表达，显著降低血清中DHBV DNA的含量，同时也能明显地降低血清中ALT、AST的活性。由此证明，受试药具有显著的抗鸭乙型肝炎作用，能有效地抑制DHBV的复制和减轻肝脏病理性损伤。合成了四氢萘型木脂素nirtetralin的异构体和类似物，得到了系列已知的nirtetralin立体异构体化合物。