肝癌细胞中钙离子信号通路与细胞内PH调节的信号通路快速交互作用的机制研究

细胞内钙离子的平衡与PH值的稳定在恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用。钙离子的平衡参与调控恶性肿瘤发生相关的各种细胞过程如细胞增殖、凋亡、基因转录、血管再生等。细胞内PH值相对恒定对于稳定细胞的功能至关重要，对处于酸性环境肿瘤细胞的存活具有更加重要的作用。但这两条重要的信号通路在肿瘤细胞中的交互作用及其机制研究较少，目前仍然不清楚。肝细胞肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，我们以肝癌细胞为基础研究这两条信号通路的交互作用及其机制。我们初步研究的结果提示肝癌细胞内表达钙离子调节蛋白NCX1，以及PH调节蛋白NHE1；他们共存于肝癌细胞膜上的脂筏结构中，对于肝细胞癌的形成发展均有密切关系。本项目旨在研究上述信号通路在在肝细胞癌发生发展中的协同作用和相互影响，期望能揭示肿瘤细胞中钙离子信号通路与细胞内PH调节的信号通路交互作用及其机制，为肝细胞癌及其它癌症的综合治疗提供新的理论基础。

本项目通过研究细胞内钙离子的平衡与PH值的稳定在恶性肿瘤发生发展中的作用及其分子机制，初步揭示了细胞内钙离子平衡在调控肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡中的作用。以及细胞内PH在维持癌细胞内稳态，调节癌细胞内外酸碱平衡具有重要意义。研究发现：多种离子通道在肝癌的发生、发展中发挥重要作用。我们发现嘌呤受体P2Y2作为了一个促癌因子在肝癌细胞中高表达，及参与了ATP介导的对肝细胞癌的细胞行为的影响. 其次钙离子通道TRPC6以及钠钙交换器NCX1在TGF-β诱导的细胞内钙离子内流过程中，发挥重要作用，进一步参与了TGF-β诱导下肝癌细胞的迁移、侵袭。氢离子相关通道(V- ATPase c)作为一个促癌因子在人原发性肝癌细胞中高表达,在肝癌细胞发生、发展中发挥重要作用。出此以为，研究结果进一步提示在炎症因子IL-6刺激下钙离子通道与氢离子通道存在交互作用。它们共同参与调控肝癌细胞增殖、凋亡和分化。细胞外氢离子浓度升高，并协同膜上离子通道及酸敏感受体调节细胞内钙活化，进一步促进肝细胞癌的发生、发展。