载脂蛋白M在血糖调控中的应答反应机制及作用

脂代谢及糖代谢紊乱严重威胁人类健康。本课题组的前期研究表明，高血糖显著下调血清载脂蛋白M（apoM）水平，但apoM在血糖调控过程中的应答反应机制及作用尚不清楚。由于缺乏apoM将显著影响胆固醇的逆转运，进而造成脂代谢紊乱。而脂代谢紊乱又与胰岛素抵抗的产生密切相关，因此本项目旨在研究高血糖降低apoM的机制以及apoM降低后可能对机体产生的影响作用。课题组推测高血糖可能通过上调血浆游离脂肪酸（FFA）水平，促进胰岛素抵抗的途径下调apoM，且apoM降低后又可能进一步加重胰岛素的抵抗。因此，本项目将应用2型糖尿病大鼠模型及apoM基因过表达大鼠模型等研究FFA对apoM表达和分泌的影响、罗格列酮降低FFA水平后对高血糖下调apoM的逆转作用以及过表达apoM基因对2型糖尿病大鼠FFA、血糖、胰岛素敏感性的影响，以明确载脂蛋白M在血糖调控过程中的应答反应机制及可能的影响作用。

载脂蛋白M（ApoM）是高密度脂蛋白（HDL）的一个重要组成成分，具有血管保护功能，在HDL介导的抗动脉粥样硬化过程中具有重要的作用。现有的研究表明，胰岛素抵抗的产生与ApoM表达水平下降有关。我们前期研究结果提示，血液中瘦素及高浓度葡萄糖（以下简称为“高血糖”）能显著下调大鼠血清ApoM及肝脏ApoM mRNA的水平。然而，ApoM在血糖调控过程中的应答反应机制及作用仍不明确。我们推测高血糖可能在体内能通过升高血浆游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）水平，促进胰岛素抵抗的产生来下调ApoM，且ApoM降低后又可能进一步加重胰岛素的抵抗。本项目旨在应用II型糖尿病大鼠模型及ApoM基因过表达大鼠模型等研究ApoM在血糖调控过程中的应答反应机制及可能作用，为糖尿病及冠心病的预防和治疗提供研究基础。通过研究我们发现大鼠血浆FFA水平增加可显著下调ApoM基因的表达，降低大鼠胰岛素敏感性。PCR芯片分析表明，棕榈酸（主要的游离脂肪酸）能显着增加胰岛素信号通路相关的某些基因的表达。进一步的研究证实，棕榈酸可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）途径调节ApoM的表达。短时输注高浓度葡萄糖可显著下调大鼠ApoM mRNA的表达，这种下调作用不是通过升高FFA水平来实现的，肝受体同系物1 （LRH1）和三磷酸腺苷结合盒转运体1（ABCA1）途径可能参与了该调控过程。此外，我们利用慢病毒为转基因载体，将人ApoM基因转入293T细胞和Goto-Kakizaki（GK）大鼠。通过PCR芯片分析2型糖尿病相关基因，Real-time PCR检测ApoM mRNA水平，胰岛素耐量试验评价胰岛素敏感性。结果发现过表达ApoM基因有可能增强2型糖尿病个体的胰岛素敏感性。通过本项目研究我们初步得出这样的结论：高浓度葡萄糖和游离脂肪酸均可促进胰岛素抵抗的产生，但通过不同的机制对ApoM的表达进行调节，过表达ApoM基因有可能增强胰岛素敏感性。