介孔硅固液相变性纳米粒复合物原位产氧产碱双重改善肿瘤微环境对肿瘤化疗增敏作用

Tumor hypoxic and acidic microenvironment significantly induce tumor multidrug-resistance and malignant process. Improving oxygen saturation and alkalifying extra-cellular acidic microenvironment may enhance the response of tumor therapy, which defense against multidrug resistance and suppress tumor infiltration as well as metastasis. Mesoporous silica-coated CaO₂ phase-change materials nanoparticle drug delivery system characterized by many a advantages of high stability, large drug loading, ect. More importantly, focused ultrasound phase-transformates the drug delivery system, CaO₂ is quickly released on tumor regions and reacts with H₂O, generating a large amount of O₂ and Ca（OH）₂ , which simultaneously regulates tumor microenvironment of hypoxia and acid so as to enhance tumor chemotherapy. As the same time, our drug delivery system has the potential for enhancing tumor imaging because of highly efficient oxygen generation in situ. Additionally，THPs-MONs-14-CaO₂NPs is modified with homing-penetrating peptide, which can specifically penetrate tumor blood vessels and tumor stroma, and further improve tumor targeting delivery efficacy.

肿瘤特殊的乏氧和酸性微环境是产生多药耐药和恶性进展的重要促成因素，通过氧供和碱化细胞外酸性微环境的策略可能提高肿瘤治疗响应性，对抗肿瘤多药耐药并抑制肿瘤浸润、转移。介孔硅包载相变性过氧化钙载药纳米粒复合物体系稳定性好、载药量大，聚焦超声刺激体系固液相变后，肿瘤局部区域快速释放出的CaO₂与肿瘤间质内富含的大量水分子反应生成足量 O₂ 的同时也生成碱类化合物Ca（OH）₂，维持时间长，从而通过肿瘤区域原位高效产氧、产碱，双重调节微环境而实现增敏化疗药物的作用。同时高原位产氧的特性可能具有局部超声增强显像潜能。该体系通过化学修饰携带肿瘤归巢穿膜肽，可靶向穿透肿瘤血管和间质，有利于进一步提高肿瘤内靶向递送效能。

肿瘤特殊的乏氧和酸性微环境是产生多药耐药和恶性进展的重要促成因素，通过氧供和碱化细胞外酸性微环境的策略可能提高肿瘤治疗响应性。首先我们针对改善肿瘤乏氧问题进行了一些尝试，一是构建超小金纳米簇（BSA@Au），在近红外二区照射下实现高效的光动力治疗，同时原位催化肿瘤内高过氧化氢(H2O2)生成氧气(O2) ，从而改善肿瘤乏氧，进一步增敏光动力治疗。二是构建负载阿霉素的金、铂双纳米酶修饰的中空介孔有机钽纳米球(HMOTP@Pt@Au@Dox)，HMOTP@Pt@Au@Dox可以在内源性GSH刺激下自发降解，释放负载的DOX，并消耗过量的还原性GSH，同时高Z元素(Ta、Pt、Au)和Au、Pt两种纳米酶诱导的级联催化反应产生O2，从而可以缓解肿瘤乏氧以增敏放、化疗。上述研究结果均表明改善肿瘤乏氧后，会显著提高肿瘤对放、化疗及光动力治疗的敏感性，抑制肿瘤恶性进展。课题组进一步研究双重改变肿瘤的乏氧、酸性微环境对肿瘤治疗反应性的影响。我们设计了一种负载过氧化钙与氧化锰的硅基瓶状马达，此体系在肿瘤的酸性环境中自激活，通过氧化锰原位催化过氧化氢产生羟基自由基，锰离子耗竭肿瘤中的还原性谷胱甘肽，过氧化钙与肿瘤中的氢离子反应破坏线粒体从而诱导“钙死亡”，扩大肿瘤内的氧化应激，高效杀伤肿瘤。硅基纳米瓶中过氧化钙、氧化锰原位反应释放的氧气能够推动瓶状结构的纳米载体在肿瘤环境中自主运动，从而提高此体系在肿瘤中的渗透作用，更好地改善肿瘤深部乏氧及酸性微环境。通过研究证明，该体系有良好的产氧、碱化酸性环境的能力，利用该体系的高穿透性能深入渗透肿瘤中心部乏氧区域，高效杀伤肿瘤，抑制了肿瘤的恶性进展。