脂肪细胞microRNA外分泌体介导罗格列酮促进心肌肥大的新机制

Rosiglitazone, a synthetic ligand selective for the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-γ?(PPARγ), improves insulin sensitivity and reduces hyperglycemia. However, the adverse cardiovascular effects have seriously hindered its clinical application. Existing evidence from experimental models and clinical subjects, although contradictory, revealed that rosiglitazone increases cardiac hypertrophy, which may contribute to the increased risk for the heart failure. Our preliminary studies suggest that rosiglitazone may activate adipose microRNAs, which are secreted into circulation and transported via exosomes, act in cardiomyocytes and exert the pro-hypertrophic effect. We will examine this hypothesis by addressing the following specific aims: 1) examine the central role of PPARγ in adipose in rosiglitazone induction of cardiac hypertrophy; 2) investigate the actions of the adipocyte-derived exosomal microRNAs as a novel mechanism for the fat-heart crosstalk; 3) define the rosiglitazone- and PPARγ-regulated microRNA signatures in the adipose tissue and the adipose-derived exosomes; and 4) characterize the key exosomal microRNAs, their target genes and pathways involved in cardiac hypertrophy. These studies will elucidate the pathophysiological mechanisms underlying the adverse cardiac effects of TZDs and provide novel insights into the interaction between the adipose tissues and heart.

罗格列酮(RSG)是核受体过氧化酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的选择性合成配体，通过改善组织胰岛素敏感性发挥良好的降糖作用。然而，其心血管副作用严重限制了临床应用。动物实验及临床研究表明罗格列酮促心肌肥大的作用可能是其增加心衰风险的原因之一。我们前期研究提示：罗格列酮可能激活脂肪组织中微小RNA（miR）表达，通过外分泌体（exosome）作用于心肌细胞的肥大反应相关通路，从而发挥促心肌肥大的作用。本课题围绕这一假说开展工作：1）阐明脂肪组织PPARγ在RSG致心肌肥大的作用；2）明确外分泌体miR作为传递脂肪组织对心脏调节作用的一种新方式；3）探讨RSG及PPARγ对脂肪组织及其外分泌体的miR谱的影响；4）研究脂肪组织外分泌体调节心肌肥大的关键miR及其靶分子和靶通路。本课题将阐明RSG心脏不良反应的病理生理学机制并揭示脂肪-心脏组织相互作用的新的调控方式。

噻唑烷二酮（TZD）是核受体过氧化酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的选择性合成配体，通过改善组织胰岛素敏感性发挥良好的降糖作用。然而，其心血管副作用限制了临床应用。动物实验及临床研究表明TZD促心肌肥大的作用可能是其增加心衰风险的原因之一。我们假设：TZD通过激活脂肪组织中微小RNA（miR）表达，以外泌体（exosome）作用于心肌细胞的肥大反应相关通路，从而发挥促心肌肥大的作用。本课题围绕这一假说阐明脂肪组织PPARγ在RSG致心肌肥大的作用；明确了外分泌体miR作为传递脂肪组织对心脏调节作用的一种新方式；研究了脂肪组织外分泌体调节心肌肥大的关键miR及其靶分子和靶通路。通过生物信息学方法预测结合高通量RNA测序分析我们发现了一系列PPARγ调控的非编码RNA。其中miR-200a在脂肪中特异表达。在体实验证明TZD显著上调小鼠脂肪组织、循环血及心脏中miR-200a的水平。应用脂肪细胞、心肌细胞共培养系统我们发现罗格列酮刺激脂肪细胞中miR-200a的表达及其以外泌体方式向心肌细胞的转运，从而心肌细胞中miR-200a成熟体而非前体的水平表达增加。miR-200a通过靶向抑制TSC1的表达而导致心肌肥厚过程中主要信号通络mTOR的激活而引起心肌细胞的肥厚性重构。特异性抑制miR-200a的功能则可以有效抑制罗格列酮导致的心肌细胞肥厚表型。脂肪特异的PPARγ敲除显著抑制了罗格列酮致心肌肥厚作用。以上结果揭示了脂肪组织通过核受体介导的表观遗传方式远程调控心脏重构的新机制。该工作被Nat Rev Cardiol、PNAS、JCI等杂志论文引用。本课题支持下共发表研究论文21篇。培养博士、硕士研究生各10名、博士后2人。组织学术会议5次，促进了国际、国内学术交流。