缺氧及缺氧诱导因子 HIF-1α 介导的促炎反应在类风湿关节炎发病中的作用研究

Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most difficult diseases in the clinic. Nevertheless, its pathogenesis still remains unclear. Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF), Th17 cells, as well as toll-like receptors play important roles in the pathogenesis of RA. It is proved that the joint cavity and synovial tissues of RA patients are contantly under hypoxic conditions. Our previous studies have shown that hypoxia could synergize with TLR3 agonist polyIC to stimulate RASF to secrete more proinflammatory cytokines. More importantly, we found that hypoxia could promote IL-17 expression while compromise Foxp3 expression in PBMC of RA patients. Therefore, in this study, using RASF as well as RA patient T cells as models, we will systemically explore the role of hypoxia- and hypoxia-inducible factor-1α-induced inflammation in the pathogenesis of RA. We will focus on the synergistic effects of hypoxia on TLR signalling-induced inflammatory responses in RASF, the induction effects of hypoxia and HIF-1α on Th17 cell differentiation in RA patients, and the amplification effects of HIF-1α on RASF-T cell interaction. Furthermore, we will test the feasibility of targeting HIF-1α for RA therapy. This study will not only improve our understanding about the pathogenesis of RA on the molecular level, but also will provide new target for RA therapy.

类风湿关节炎RA是一种临床最常见的疑难顽症，其发病机制仍不十分清楚。滑膜成纤维细胞RASF、Th17细胞、toll样受体及其介导的炎症反应在RA发病中发挥重要作用。研究表明，RA患者关节腔及滑膜组织长期处于缺氧状态。本课题组前期研究证实，缺氧可以协同TLR3通路活化RASF分泌更多炎性因子，并可以促进RA患者PBMC中IL-17的表达，抑制Foxp3的表达。在此基础上，本项目拟利用RASF及RA T细胞作为模型，率先系统性探讨缺氧及缺氧诱导因子HIF-1α介导的促炎反应的作用，重点探讨其对RASF中TLR通路介导的炎症反应的协同作用；对RA患者Th17细胞的诱导分化作用；以及对RASF-T细胞相互作用的放大效应，揭示其在RA发病中意义，并进一步首次探寻以HIF-1α为靶标的RA治疗新策略的可行性。这一研究将在分子水平对RA发病机制的认识产生重要影响，并为RA治疗寻找新的免疫靶标。

类风湿关节炎（RA）关节腔长期处于一种缺氧状态。缺氧诱导因子HIF-1α在RA滑膜中处于高表达状态。HIF-1α作为核心转录因子，参与调控多条通路，在RA发病中发挥重要作用。我们研究发现：（1）RA主要致病细胞滑膜成纤维细胞（RASF）中存在多种功能性TLR的表达（PLOS ONE 9(6): e100266, 2014）。（2）缺氧及缺氧诱导因子HIF-1α可激活TLR介导的天然免疫反应，诱发RA的发生。在缺氧条件下，细菌、病毒等天然感染可以更加明显地活化RASF中的TLRs，刺激其分泌更多的炎性细胞因子IL-6、IL-8以及TNF-α等。缺氧诱导因子HIF-1α在这一过程中发挥着枢纽作用。功能研究揭示，RASF中HIF-1α的表达水平越高，其促进T细胞介导的炎症反应的能力越强，相应的类风湿关节炎病情也越严重。研究结果以论著的方式发表在风湿免疫专业最具影响力的杂志Ann Rheum Dis上，影响因子12.384（Ann Rheum Dis. 73(5): 928-36, 2014）。（3）HIF-1α可以促进RASF中致炎细胞因子IL-33的表达以及其相应信号通路-ERK和P38的活化；而增多的IL-33反过来又促进RASF表达更高水平的HIF-1α，从而形成一个正反馈循环，加重RA中的炎症反应（PLOS ONE 8(8): e72650, 2013）。（4）HIF-1α可以促进RASF和RA T细胞以及B细胞的相互作用，进而加剧T细胞介导的炎症反应以及B细胞介导的自身抗体产生，加重RA的发病。相关研究结果发表在免疫学专业经典杂志--《欧洲免疫学杂志》（European Journal of Immunology, 46(3):742-51, 2016）。（5）靶向敲减HIF-1α的表达可以抑制RASF介导的炎症反应及下游的T、B细胞过度活化，有望成为RA治疗的新策略。通过该项目的研究，使我们对RA的发病机制有了进一步的认识，并为RA的免疫干预提供了新的潜在策略。该项目一共发表第一作者或通讯作者SCI论文8篇，单篇最高影响因子12.384，其中IF＞10分2篇，IF＞4分4篇；项目的研究成果在11余次国内外学术会议上得以交流，其中大会发言2次，壁报交流6次；获得各种学术奖励10余次，包括“中华医学科技奖二等奖”、“中国免疫学学术奖-青年学者奖”等。