巨噬细胞在溃疡性结肠炎癌变过程中的表型转化及其机制研究

溃疡性结肠炎是结直肠癌的高危因素之一。申请者前期发现，在结直肠癌I期中核心的信号转导通路和大多数差异分子均与炎症相关，提示炎症与结直肠癌的发生关系密切。同时发现患者与动物模型的正常肠黏膜-炎症-不典型增生-癌组织中巨噬细胞的含量呈递增趋势，GM-CSF、CXCL12、IL-4等与巨噬细胞成熟、趋化和表型转化密切相关的炎症因子在模型小鼠血清和结直肠组织培养上清中均较对照组显著升高，且呈一定的动态变化趋势，基于肿瘤微环境中巨噬细胞处于核心位置的理论，推测：在溃疡性结肠炎向结直肠癌发展过程中，巨噬细胞发生了表型转化并发挥促瘤效应。我们拟在细胞水平和裸鼠转移瘤模型中探讨上述炎症因子与巨噬细胞之间的交互作用；并利用cDNA及miRNA芯片构建"炎症-不典型增生-癌"序列演进过程中巨噬细胞动态转录组与表达调控网络。通过本项目既可完善结直肠癌的发生机制，也可为其早期诊断与防治提供新途径。

本课题采用溃疡性结肠炎相关性结直肠癌（UC-CAC）小鼠模型，探讨在“溃疡性结肠炎-不典型增生-癌”的序列演进过程中巨噬细胞表型和功能的动态变化，从基因组、转录组和蛋白质水平等多个层面明确肿瘤微环境中不同因子的刺激下肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中关键信号分子的动态调控网络。本课题按照研究计划进行，通过构建UC-CAC小鼠模型，分时点、分阶段探讨了巨噬细胞在小鼠结肠炎癌变过程中M1/M2亚型的巨噬细胞在结直肠和腹腔的表达模式和功能变化。经进一步的生物信息学分析发现钙结合蛋白S100A8、S100A9，血清淀粉样蛋白A3（SAA3），以及基质金属蛋白酶（MMPs）等分子不仅位列“炎-癌”链各期差异表达分子的最前列，参与NF-κB、MAPK等信号通路动态调控网络，且在炎症细胞尤其是巨噬细胞中高表达。在此基础上，本课题进一步探明了S100A8、S100A9、SAA3和MMPs在炎-癌演进中的表达、功能、调控机制及其与肿瘤细胞的交互作用。通过本课题的执行，肿瘤相关巨噬细胞及其关键调控分子在溃疡性结肠炎癌变过程中扮演的角色及其调控机制得到基本阐明，一系列结果在国际肿瘤、炎症领域重要期刊（Oncotarget、Carcinogenesis、Inflammation research等）上发表，相关成果有望为炎症微环境促癌学说提供新的论据，并为预测、防治溃疡性结肠炎向结直肠癌转变提供新的分子标志和生物治疗策略。