APE1/Ref-1的氧化还原功能调控线粒体基因表达的研究

线粒体ETC基因上调是在放疗引起氧化应激的重要细胞效应，但是这些基因的氧化还原调控机制仍不清楚。APE1/Ref-1在细胞核内具有DNA损伤修复和氧化还原双功能，近来发现在氧化应激后APE1能转位至线粒体并显著抑制线粒体途径的细胞凋亡，目前国内外对此现象的研究仅局限于它的DNA损伤修复功能。然而APE1双功能在结构上是不可分割的，而且功能发挥多是偶联的。因此，我们提出APE1转位线粒体可能具有重要的氧化还原功能，可调控TFAM对下游线粒体ETC基因的转录活性。本研究拟通过RNAi、线粒体定位及显性负突变等策略揭示APE1线粒体氧化还原活性调控ETC功能的机制。APE1在线粒体具有redox功能的确证，将会填补国际上对线粒体APE1功能认识的空白，不仅在理论上拓展了对APE1功能的认识 ，而且在实际上亦有助于阐明线粒体在放疗杀伤肿瘤细胞中的重要作用机制。

APE1 同时具有DNA 修复和氧化还原（redox）双功能，不仅可作为肿瘤诊断和疗效预测的标志物，而且是针对DNA 损伤修复通路最具潜力的治疗靶点。在青年基金项目的资助下，研究主要阐明了APE1 在氧化应激条件下调控线粒体功能及其在细胞凋亡中的重要作用，发现APE1可通过redox 活性介导转录因子NRF1 和TFAM 调控线粒体功能的分子机制。其中，APE1/Ref-1可通过其Redox活性在两个不同的层次对线粒体编码ETC基因转录具有显著的影响，首先，APE1可进入线粒体调控TFAM的DNA结合能力；同时在细胞核内APE1调控核呼吸因子NRF1的DNA结合能力，从而调控线粒体功能。在本项目资助下，共发表研究SCI论著3篇，申请人也在该项目资助下完成博士课题研究。