普氏菌及其代谢产物造成海洛因依赖者肠屏障损伤的机制研究

Heroin causes intestinal dysfunction, which not only aggravates the process of disease, even leads to haemorrhage of digestive tract. Heroin research focuses on the mechanism of addiction,Little studies have been reported on the direction of the intestine.The change in intestinal flora plays an important factor causing the Haemorrhage of digestive tract.To ensure the stability of the intestinal function of heroin addicts, it is of great scientific significance and clinical application prospect to ensure the life and health of the abstinence personnel. The previous study showed that the relative abundance of Prevotella Copri in the intestinal flora of the drug addicts was significantly higher than that of the healthy control group. It is suggested that Prevotella Copri may be an important factor leading to the damage of the intestinal barrier in the heroin addicts. So we put forward the hypothesis:Prevotella Copri And its metabolites cause damage to the intestinal barrier of heroin addicts and then accelerate the process of haemorrhage of digestive tract.Construction of cell model and animal model to study the effect of Prevotella Copri and its metabolites on intestinal barrier.Elucidate the damage mechanism of Prevotella Copri and its metabolites on intestinal barrier.The research hope to find scientific and rational biomarkers to assess the intestinal status of heroin addicts in compulsory detoxification,To provide ideas and theoretical basis for improving the intestinal condition of heroin addicts during the withdrawal process

海洛因依赖会引起肠道功能紊乱，不仅加剧疾病进程，甚至导致消化道出血而危及生命。目前毒品研究侧重成瘾机制，消化道方向的研究鲜有报道。肠道菌群改变是引起肠屏障损伤导致消化道出血的重要因素，保证海洛因依赖者肠道功能的稳定性，对保障戒断人员生命健康具有重大科学意义和临床应用前景。我们前期研究结果显示普氏菌（Prevotella copri）在吸毒人群肠道菌群中的相对丰度显著高于健康对照组，提示普氏菌可能是导致海洛因依赖者肠道屏障损伤的重要因素。因此我们提出假说：普氏菌及其代谢产物造成海洛因依赖者肠屏障损伤进而加速其消化道出血的疾病进程。为阐示该假说，拟构建细胞模型及动物模型研究普氏菌及其代谢产物对肠屏障的影响；阐明普氏菌及其代谢产物对肠屏障造成损伤机制。研究结果力求找到科学合理的生物学指标以评估海洛因依赖者强制戒毒的肠道状况，为改善海洛因依赖者戒断过程中的肠道状况提供思路和理论依据。

背景：以海洛因为代表的阿片类药物的滥用与成瘾的问题十分严重，据《2021世界毒品报告》显示，全球约有 2.75亿人滥用毒品，在全球范围内，有1100多万人注射毒品。海洛因依赖会引起肠道功能紊乱，不仅加剧疾病进程，甚至导致消化道出血而危及生命。目前毒品研究侧重成瘾机制，消化道方向的研究鲜有报道。肠道菌群改变是引起肠屏障损伤导致消化道出血的重要因素，保证海洛因依赖者肠道功能的稳定性，对保障戒断人员生命健康具有重大科学意义和临床应用前景。.方向：本研究以肠道菌群为视角，从多个层次解析海洛因依赖导致的肠道菌群紊乱和肠屏障损伤的机制。.主要内容：人群和动物16s rRNA数据揭示了普雷沃氏菌的失调与肠屏障损伤显著相关。普雷沃氏菌处理无菌小鼠和细胞模型，结合动物行为学、组织病理学和细胞功能学实验，揭示了普雷沃氏菌及其代阿谢产物通过增加肠上皮细胞凋亡、抑制紧密连接蛋白转录翻译，导致肠屏障损伤，肠道通透性增加的作用机制。.重要结果：1. 在多中心大样本的人群数据中确认了普雷沃氏菌的丰度增加与海洛因依赖显著相关；2. 小鼠模型中重现了普雷沃氏菌丰度改变与海洛因依赖的关系；3. 在动物模型中确认了海洛因和普雷沃氏菌及代谢产物处理显著增加肠道通透性，导致肠屏障损伤；4. 通过细胞实验揭示了普雷沃氏菌及其代谢产物通过增加肠上皮凋亡，抑制紧密连接蛋白表达，导致肠屏障损伤的机制。.关键数据及科学意义：1. 多中心大样本的人群16s rRNA数据对解释海洛因依赖于肠道菌群的关系提供了全新的视角和有力的证据，为未来海洛因依赖相关的肠道菌群研究提供基础；在此基础上，本研究还验证了海洛因依赖者血清和粪便的非靶向代谢组学数据，为菌群-代谢物相关的研究提供基础；2. 本项目通过动物模型和细胞实验解释了普雷沃氏菌及其代谢产物对海洛因依赖者肠屏障损伤的相关机制，找到适用于评估海洛因依赖者强制戒毒的肠道状况的生物标记物，为海洛因依赖的临床治疗、肠道并发症的预防戒断后康复提供了新的靶标及理论基础。