新型杂环修饰的异斯特维醇衍生物的合成及细胞毒活性研究

Four series of novel isosteviol derivatives with heterocyclic modification will be first stereoselectively synthesized via Tollens reaction, esterfication, Grob rearrangement, cyclization, oxidation, condensation and 1,3-dipolar cycloaddition reaction, ect, from isosteviol, a kind of tetracyclo-diterpene, which has the skeleton of beyrane. All the compounds obtained will be characterized by IR, NMR and HRMS spectra, respectively. All of the synthetic compounds will be evaluated for their cytotoxic activities against gastric cancer, lung cancer, lympha cancer and cervical cancer, in order to find a series of isosteviol derivatives with better bioactivity. The effect on cytotoxic activities of different heterocyclic derivatives and substituted groups will be studied. A few compounds are valuable to further investigation for new drug development.

从具有贝叶烷结构的四环二萜类化合物-异斯特维醇（Isosteviol）出发，经过Tollens反应、酯化、Grob重排、环化、氧化、缩合和1,3偶极环加成等反应，合成了一系列结构新颖的异斯特维醇杂环衍生物，经IR、NMR和HRMS等方法对合成的化合物进行结构表征，评价所合成的氮氧杂环修饰的异斯特维醇衍生物对胃癌细胞SGC-7901、肺癌细胞A-549、宫颈癌细胞Hela和淋巴瘤细胞Raji等肿瘤细胞的抑制活性。筛选出具有较好细胞毒活性的的异斯特维醇衍生物， 并研究不同的氮氧杂环衍生物以及不同的取代基对细胞毒活性的影响，为临床前研究打好基础。

恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，化疗仍是治疗肿瘤的主要手段之一。但临床上抗肿瘤药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点，因此开发高效、低毒的抗肿瘤药物是新药研发的热点。其中，对天然产物进行结构改造和修饰，是寻找新型抗肿瘤药物的有效途径。. 本项目以四环二萜类化合物异斯特维醇为原料，通过结构改造和修饰，合成结构新颖的新型异斯特维醇D-环修饰的杂环衍生物，并评价异斯特维醇杂环衍生物的体外抗肿瘤活性，探讨其构效关系。取得如下研究结果：（1）以异斯特维醇为原料，通过酯化、Tollens反应、Grob重排、1,3偶极环加成、亲核加成和缩合成环等关键反应，合成四个系列72个结构新颖的新型异斯特维醇D-环修饰的杂环衍生物，所有目标化合物均经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等方法表征了其结构；（2）完成了噻二唑啉衍生物和N-取代苯基衍生的异斯特维醇D-环并吡唑衍生物对胃癌细胞 SGC-7901、肺癌细胞 A-549、宫颈癌细胞 Hela、淋巴瘤细胞 Raji 的活性测试，取得了较好的结果，其中邻甲基取代苯环吡唑衍生物的活性最好，对SGC-7901、A-549和Raji细胞的IC50值分别为13.55μM、12.36μM和4.84μM，和阳性对照药顺铂的抑制活性相当。（3）完成了取代苯氨基甲酰基取代的异噁唑烷衍生物和吡唑衍生物对人套细胞淋巴瘤细胞JEKO-1、胃癌细胞HGC-27和结肠癌细胞HCT116的活性测试，其中对溴取代苯氨基甲酰基取代的吡唑衍生物对JEKO-1细胞的IC50值为8.77μM。（4）探讨了4个系列72个新的杂环修饰的异斯特维醇衍生物的构效关系。. 本项目为发现高效低毒的抗肿瘤新药奠定了坚实的物质基础，筛选出有进一步研究价值的候选化合物。已发表SCI论文3篇，培养本科生9名。