基于控制暴露人体实验探讨DNA甲基化在PM2.5心肺健康效应中的作用

Several previous studies abroad suggested a link between PM2.5 exposure and abnormal human DNA methylation, but the investigations were quite limited regarding the role of DNA methylation in the cardiopulmonary effects of ambient PM2.5 and the existing evidence was inconsistent. The objective of this project is to explore the possible mediation and/or interaction roles of DNA methylation in the cardiopulmonary health effects of PM2.5 based on a controlled human exposure experiment with double-blinded randomized crossover design. True and sham indoor air purifiers are alternatively used to establish two drastically different exposure scenarios for PM2.5. We will evaluate 2 indicators for genome-wide DNA methylation, 8 functional genes for DNA methylation, and more than 20 indicators of cardiopulmonary health including airway inflammation, oxidative stress, lung function, heart rate variability, blood pressure, and circulatory inflammation, coagulation and vasoconstriction. Furthermore, we will analyze 27 chemical components and 6 kinds of sources of PM2.5, and evaluate their associations and potential interactions with DNA methylation. This project is expected to provide new insights into the underlying pathogenic mechanism of PM2.5, and to help design strategies for the control of PM2.5 and its public health prevention.

国外已有数篇研究报道PM2.5可以引起人体DNA甲基化水平出现异常，但是对于DNA甲基化在PM2.5健康效应中可能的作用仍不清楚，且研究结果并不一致。本课题拟通过双盲交叉设计的控制暴露人体试验，运用“真”、“假”空气净化器分别建立一个相对干净、相对污染的PM2.5暴露环境，在我国城市背景污染水平下探讨DNA甲基化在PM2.5致心肺健康效应中可能的介导作用或交互作用。本课题拟评估2个全基因组DNA甲基化指标、8个心肺功能基因的DNA甲基化，以及气道炎症、氧化应激、肺功能、心率变异性、血压、外周血炎症/凝血/微血管收缩指标等20多项心肺功能健康指标。同时，还比较和探讨了PM2.5的27种化学成分和6种来源对人体DNA甲基化的影响以及对PM2.5-DNA甲基化交互作用的影响。本课题预期研究结果对于深入理解PM2.5的致病机制，优化大气污染防控和公共卫生预防策略均具有重要意义。

DNA甲基化被认为是环境相关疾病的重要桥梁，它在PM2.5健康效应中可能的作用仍不清楚，且研究结果并不一致。开展了随机交叉对照实验，在交替使用“真”、“假”空气净化器后，研究了自然暴露的PM2.5变化对人体心肺系统相关细胞因子甲基化的影响，评估了DNA甲基化异常潜在的中介作用。结果显示PM2.5暴露每升高一个IQR（64 μg/m3),炎症相关基因 CD40LG、凝血相关基因F3 和SERPINE1 ，以及血管内皮功能相关基因ACE 和 EDN1的DNA甲基化水平分别降低9.13%、15.20%、3.69%、4.64%和9.74%。其中CD40LG的甲基化在PM2.5至炎症因子sCD40L升高的过程中，发挥了显著的中介作用 17.82%, P = 0.03)。开展了基于个体暴露监测的定群研究，探索了PM2.5对人体心肺系统细胞因子和血压相关蛋白编码基因DNA甲基化的影响，结果显示PM2.5短期暴露可显著降低炎性细胞因子编码基因的DNA甲基化水平，ACE低甲基化可能在PM2.5引起ACE蛋白升高的作用中占11.78％（P=0.03）。通过定群研究的设计，探索了PM2.5不同组分对人体呼吸系统功能和炎症相关编码基因甲基化的影响。结果显示，PM2.5引起肺功能降低和气道炎症反应及其相关编码基因DNA甲基化异常的主要组分是有机碳、元素碳、硝酸盐和铵盐。本项目提供了PM2.5短期暴露可引起人体DNA甲基化异常进而介导了一系列的心肺健康损害的流行病学证据，进一步揭示了PM2.5中可能起关键作用的组分，对于未来深入理解PM2.5致病机制，优化大气污染防控策略具有重要科学意义。