天目地黄中环烯醚萜苷类和苯乙醇苷类及其抗糖尿病活性研究

Based on the antidiabetic pharmacological activity of Rehmannia glutinosa in vivo and in vitro, and the chemical constituents isolated from R.glutinosa. this project plans to study the iridoid glycosides and phenethylalcohol glycoside of Rehmannia chingii (another species of Rehmannia Libosch. ex Fisch. et Mey.), using target isolation method combining with pharmacological results. On the basis of the above experiments, the project plans to choose aldose reductase, lipidase, GK and FBPase as the pharmaceutical screening target, and the structure-activity relationship (SAP) will be studied. At the same time, the compounds possesed strong activity against hyperglycosemia and hyperlipemia will be selected, and then the animal model experiment will be applied. On the basis of these data, the relationship between chemical constituent and antidiabetic bioactivity of Rehmannia chingii would be clarified. Eventually, the bioactive substances would be lead compound in drug discovery and lay the foundation of new medicine with self-owned intellectual property rights.

基于地黄及有效部位在体内和体外显示出的抗糖尿病及相关代谢性疾病的优良药理活性和系统化学研究等基础，本项目拟采用药理活性跟踪筛选，对地黄属植物天目地黄中的环烯醚萜苷类和苯乙醇苷类化学成分进行系统研究，采用影响机体内糖代谢的关键酶和相关脂代谢酶等四种体外筛选模型（醛糖还原酶，脂肪酶，GK和FBPase）对分离得到的化合物进行构效关系研究。并结合体内药效学实验结果，诠释天目地黄抗糖尿病及相关代谢性疾病（如高血脂）药效物质基础。通过本项目研究，力争获得活性强，副作用小的先导化合物，为进一步开发具有自主知识产权的新型药物奠定基础。

天目地黄Rehmannia chingii系玄参科地黄属植物，原产我国浙江、安徽等地，又名浙地黄，载于《中国植物志》，其味甘、苦，寒；归肝、肾二经，具有清热凉血，补益肝肾的功效。. 本论文运用多种色谱技术和波谱技术并结合化学方法，对天目地黄进行了系统的化学成分研究，从其水提物中共分离鉴(测)定了155个化合物，包括57个环烯醚萜及苷类，48个单萜、倍半萜和降倍半萜及其苷类，21个苯乙醇及其苷类，7个木质素, 5个糖和18个其它类型化合物。其中化合物1-24为新化合物。. 对所分离的部分化合物进行了药理活性测试，结果显示化合物5、6、12、14、17、19、25、26、42、44、69、73—77、98、108、110、111、142有肝保护活性；化合物17—19、24、25、44、70、109对小鼠神经胶质细胞释放炎症因子有一定的抑制作用；化合物25和142有明显的降低小鼠血清的总胆固醇水平的作用；化合物16-18、22、24、26-27在10 μM浓度下对β-淀粉样蛋白损伤细胞具有保护作用；化合物42、108、111、113、114和 116有较明显的醛糖还原酶抑制活性，IC50 <1.17*10-6。所筛选化合物对DPP-IV、FBPase1、α-葡萄糖苷酶和脂肪酶均无明显的抑制活性。另外，本工作将水苏糖和盐酸小檗碱配伍进行糖尿病防治研究，在一定程度上解决了复方物质复杂难以阐明的的问题，盐酸小檗碱和水苏糖以一定比例进行配伍能够不同程度治疗2型糖尿病的血糖和血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗，并可明显改善和治疗2型糖尿病并发症尤其是2型糖尿病心肌病的心脏重构与失能，同时可提高2型糖尿病模型小鼠生存率。另外，比格犬试验发现水苏糖以一定比例配伍盐酸小檗碱可以明显降低单纯盐酸小檗碱引起的腹泻症状，说明水苏糖在一定程度上可降低盐酸小檗碱引起的毒副作用。. 本研究丰富了地黄属植物化学成分的结构类型，一定程度上揭示了药效物质基础和功能之间的关系，为进一步开发地黄属植物的成药性奠定了坚实的基础。