离子液体基碳量子点纳米诊疗药物体系构建及活体成像分析研究

The project is going to synthesize Carbon Dots (CDs) with ionic liquids as carbon source. The emission wavelength of CDs is controllable, in the Near Infrared Region (NIR) especially, by varying the structure of ionic liquids and surface chemical modification. The ionic liquids based CDs will be linked to the drug molecules or medical nanocarrier and the new theranostic nanomedicine system will be constructed. The relationship between the structure of nanomedicine and the metabolite path of nanomedicine will be studied by exploring the effect of modifying groups, linker, size of CDs-based nanomedicine on its biocompatibility, endosomal escaping, controllable release, tissues distribution, etc. The therapeutic activity and metabolite of the theranostic nanomedicine in living mice will be monitored by the fluorescent in vivo imaging. The outcome of the present project is the construction of new theranostic nanomedicine and hopefully helping the understanding of noninvasive quantification of the release of drug in the tumor and real-time observation of the changes of the target tumor. It is also expecting to provide useful information for the design, clinical application and commercialization of the related nanomedicines.

本项目拟以离子液体为碳源制备离子液体基碳量子点，通过对离子液体结构的调控、表面化学修饰等实现碳量子点发光的多色调控，特别是实现近红外(NIR)灵敏发光碳量子点的制备；将离子液体基碳量子点与药物或纳米载体结合，构建新型的纳米诊疗药物体系，研究碳量子点纳米药物的不同修饰基团、连接手臂、粒度尺寸等结构特征对药物在活体内的相容性、控制释放、内涵体逃逸、外周组织分布等代谢活动的影响，探索纳米材料结构与体内代谢方式的相互关系；结合荧光活体成像方法实时监测纳米诊疗药物体系对小鼠体内病变组织的治疗效果及相关的代谢行为。预期本项目将构建新型的纳米诊疗药物体系，实现小鼠肿瘤部位药物释放的无创定量检测，实时观测药物治疗过程中肿瘤的变化，为纳米诊断和治疗药物体系的设计、临床应用和商品化提供理论和实验支持。

通过调整咪唑类离子液体阳离子烷基侧链长度、阴离子的亲疏水性，调控离子液体碳点的粒径、亲疏水性、荧光性能、生物相容性。以高能离子液体1,3-二丁基咪唑双氰胺为碳源，微波法5分钟可快速获得离子液体碳量子点，产量高达58%；烷基链越长对离子液体亲水碳点钝化效率越高，使得碳点的量子产率增加；碳点随烷基链增长与牛血清白蛋白的相互作用减弱；疏水碳点较亲水碳点更快进入细胞（2分钟），但细胞毒性更大。掌握的碳点构效关系有助于合理设计制备“性能可调”的碳点。.以碳点为载体，偶联环糊精于碳点装载药物，基于碳点和药物间的共振能量转移，监测药物释放；利用偶联的金纳米簇进行计算机断层扫描（CT）成像；以硫化铜、钴参杂的硫化铜等纳米核构建系列纳米复合物体系，用于小鼠的光声成像和磁共振（MRI）成像，T1加权磁共振成像中r1和r2分别为13.3和14.7 mM-1 s-1，同时基于其光热转换能力开展化学治疗和光疗的组合治疗。构建系列纳米复合在药物多模态成像、诊疗一体化领域具有潜在应用。.以聚丙烯酰胺、聚多巴胺、聚合离子液体等聚合物包覆纳米核，或以硼酯键等pH刺激响应基团偶联药物，由此构建温度、pH、谷胱甘肽响应的系列纳米复合物体系，实现药物可控释放。载有阿霉素的CuCo2S4@PIL（DOX-CuCo2S4@PIL）的药物释放行为具有pH和温度双重响应性，累计药物释放率达90.5%。探索的药物可控释放机理和方法有助于纳米药物设计开发，降低药物对正常组织和细胞的毒性。.以标准定量方法电感耦合等离子体质谱准确测定胞内锌离子含量，将此信息与荧光成像进行统计学关联，确立胞内金属含量-荧光强度比值的定量关系，建立基于荧光成像的胞内金属定量策略。羟基氧化铁（FeOOH）纳米材料猝灭金簇的荧光，利用酶解产物可以有效分解FeOOH，从而导致金簇荧光恢复，利用酶催化水解反应放大检测信号建立一种超灵敏的荧光纳米传感平台用于丁酰胆碱酯酶检测。构建的检测分析新方法可应用于实时、原位、定量监测活体内的药物释放过程。