掺杂态高效荧光碳点基诊断治疗纳米药物的构建研究

Theranostic nanomedicine is a platform integrating targeting, bio-imaging and therapy and the carriers together. It is a core component for the personalized medicine. Fluorescent carbon dots is a potential theranostic nanomedicine platform due to its excellent fluorescent nature, low toxicity, good biocompatibility and plenty of functional groups on the surface. The investigation on the carbon dots is important issue on the construction of theranostic agent. However, the poor fluorescent quantum yield of carbon dots under excitation with long wavelength (>500 nm) is quite low. That will barrier the further practical applications of carbon dots in the bio-related field. According to the semiconductor theory, the fluorescent yield and emission position could be tuned via doping with heteroatom. In this project, we propose the highly efficient red-shift emission could be reach via heteroatom doped carbon dots. Furthermore, we extend this concept in to the molecular level, we added the molecular unit with targeting, bio-imaging or therapy function into the reaction of carbon dots synthesis. This unit will be chemical boned onto the carbon dots which possess dual functions on the same carbon dots. Further, we could obtain multiple functional carbon dots via one more step. Finally, it realizes the construction of theranostic nanomedicine with targeting, bio-imaging and therapy. This process greatly simplifies the synthesis process of theranostics nanomedicine. It will be a foundation of personalized medicine.

诊疗纳米药物是集成了靶向、成像和治疗以及载体多功能药物，是实现个性化治疗的重要组成部分。荧光碳点由于其优异的荧光成像功能、低毒、良好的生物兼容性和丰富的表面官能团,而成为一种潜在的诊疗药物构建平台,在构建上诊疗纳米药物上具有非常重要的研究和实用价值。而在长波长范围(>500nm)发光效率低的问题仍是制约其实际应用的关键问题。根据半导体掺杂理论，杂原子掺杂不仅能提高其发光效率还可以使其发光红移，本项目拟通过杂原子掺杂的方式使碳点的激发和发光红移,获得高效荧光碳点;进而引入“分子掺杂”的概念,将具有成像 、靶向和治疗功能分子在碳点生成过程中直接键合到荧光碳点上,一步法获得多功能的碳点。之后将第三功能单元也引入到碳点上,实现集成靶向、荧光成像和治疗功能为一体的碳点基纳米药物的构建。如成功将极大地简化了诊疗药物的构建过程,为实现因人而异的个性化治疗奠定基础。因而具有重要的科学意义和应用价值。

荧光碳点自2004年被发现以来由于发光可调，且具有较好的生物相容性、低毒、低成本等优势而引起了广泛的关注。进而成为一种潜在的生物荧光成像剂。纳米诊疗药物则结合不同的功能-诊断、靶向、和治疗为一体，因此本项目则以此为目标开展研究工作。为了满足体内成像的要求，需要合成具有长波长发光的荧光碳点来满足提高组织穿透深度的要求，因此本项目的首要工作是完成对碳点发光的调控。利用柠檬酸和尿素，在不同的条件下获得发光蓝、绿、红全可见光光谱可调的荧光碳点，并证明其发光红移的原因在于所合成碳点的石墨化程度增强，以及碳点表面羧酸基团的增加。进一步，利用邻苯二酚，邻苯二胺以及二者的混合物获得了蓝、绿和白光碳点。研究表明在白光碳点中包含了有邻苯二酚所产生的蓝光碳点，有邻苯二胺所产生的绿光碳点，和由二者混合所形成的复合物所生成的红光碳点，在合适的浓度下，由于发生聚集和FRET能量传递只是在365nm的光激发下获得白光。对于碳点的发光调控，一方面可以通过调控石墨化程度来实现，另一方面将碳点看成半导体材料，可以通过在碳点中引入杂原子，改变其导带、价带位置，进而获得窄带系半导体发光材料。这里将低电负性的Se引入到碳点中获得了绿光发射的荧光碳点，其具有良好的生物兼容性和低细胞毒性。并进一步验证了其在视网膜成像上的应用。在腹腔注射30分钟内，能够实现视网膜眼底的血管成像。验证了碳点成功底作为荧光成像剂的诊断功能。进一步我们利用柠檬酸和硫脲合成了具有红光发射的荧光碳点，并通过后修饰的途径将叶酸和阿霉素分子修饰到碳点的表面，并验证了该碳点的诊断，靶向和治疗功能。从而构建了以荧光碳点为载体的纳米诊疗药物。实现了多功能为一体的纳米药物。