PCSK9Qβ-003疫苗通过非LDLR代谢途径防治动脉粥样硬化

Pro-protein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) promotes its degradation by binding to the low density lipoprotein receptor (LDLR) on the surface of hepatocytes. This leads to an increase in plasma LDL-C concentration. PCSK9 has become an important target for the prevention and treatment of hypercholesterolemia and even atherosclerosis. We developed the PCSK9Qβ-003 vaccine, a peptide derived from human PCSK9 conjugated with Qβ bacteriophage virus-like particles. The PCSK9Qβ-003 vaccine induced high titer antibodies in two different mouse models, significantly decreased the level of serum cholesterol and increased the LDLR expression in liver. PCSK9 could bind Lp(a) in subjects with high Lp(a) levels. Unlike statin, PCSK9 inhibitor not only obviously reduce the level of LDL-C, but also lower Lp(a) level. We have initially observed that PCSK9Qβ-003 vaccine can improve atherosclerosis in APOE-/- mice, and intend to confirm the anti-atherosclerosis effect of the vaccine in Ldlr-/- mice. Further, the lipid-lowering mechanism through a non-dependent LDLR metabolic pathway of PCSKQβ-003 vaccine require to be explored. We speculate: PCSK9Qβ-003 vaccine blocked PCSK9 acitivity, then decreased the level of Lp(a) through plasminogen receptor PlgRKT, finally playing a significant role in lowering serum cholesterol and anti-atherosclerosis.

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）因能促进肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）降解而导致血浆LDL-C升高，PCSK9成为防治高胆固醇血症乃至动脉粥样硬化的重要靶标。我们发明了一种针对PCSK9新型PCSK9Qβ-003降脂疫苗，该疫苗可诱导两种不同小鼠模型产生高滴度抗体，有效降低血清胆固醇水平，并增加肝脏LDLR表达。在高水平Lp(a)患者中，PCSK9可结合Lp(a)形成复合物。PCSK9抑制剂可显著降低Lp(a)，异于他汀类药物。我们已初步观察到PCSK9Qβ-003疫苗能改善APOE-/-小鼠动脉粥样硬化形成，拟确证该疫苗在Ldlr-/-小鼠中抗动脉粥样硬化的作用，并探究其非依赖于LDLR调节胆固醇代谢的机制：PCSK9Qβ-003疫苗通过阻断PCSK9功能，增加纤溶酶原受体PlgRKT表达，通过PlgRKT路径降低Lp(a)，最终发挥显著降低血清胆固醇及抗动脉粥样硬化作用。

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，促进其在溶酶体中降解，导致血浆 LDL-C 浓度升高，近年来 PCSK9 作为降低胆固醇乃至防治动脉粥样硬化的新靶点已经得到公认。本课题组研发了一种针对PCSK9的新型PCSK9Qβ-003降脂疫苗，该疫苗可诱导两种不同小鼠模型产生高滴度抗体，有效降低血清胆固醇水平，并增加肝脏LDLR表达。前期研究结果观察到PCSK9Qβ-003疫苗能改善APOE-/-（载脂蛋白E）小鼠动脉粥样硬化形成，拟确证该疫苗在Ldlr-/-小鼠中抗动脉粥样硬化的作用，并探究其非依赖于LDLR调节胆固醇代谢的机制，但因新冠疫情等原因，PCSK9Qβ-003疫苗在Ldlr-/-小鼠中抗动脉粥样硬化作用的动物实验进展屡屡受挫，未能如期完成，故将计划调整为进一步探讨PCSK9Qβ-003疫苗在APOE-/-小鼠中抗动脉粥样硬化可能的作用机制及途径。结果显示：PCSK9Qβ-003疫苗一方面可以通过LXRα-ABCA1（肝X受体α-三磷酸腺苷结合盒运转体A1）途径调节胆固醇转运、上调脂肪酸氧化相关因子PPARα、PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ）来减轻肝脏脂肪变性，其次通过上调M2巨噬细胞相关表面标记的水平从而抑制炎症细胞浸润，甚至降低促凋亡相关基因表达来减轻斑块病变部位的细胞凋亡，从而达到减轻动脉粥样硬化的作用，另一方面还可以通过病变部位胶原蛋白的沉积来增加斑块稳定性。本研究证实PCSK9Qβ-003疫苗可以通过调节胆固醇转运、抑制炎症细胞浸润和凋亡，从而减缓动脉粥样硬化进程，提示PCSK9Qβ-003疫苗在动脉粥样硬化防治方面极具应用前景。