母体宫内低剂量氰戊菊酯暴露对子代认知和行为发育影响及其可能机制分析

Fenvalerate (FEN) is one kind of typical endocrine disrupting chemicals. Effects of FEN prenatal exposure on health have become one of the important issues of global concern. However, effects of pregnant women low dose of prenatal FEN exposure on offspring cognitive and behavioral and mechanism are not fully elucidated. Pre-experimental study found that pregnant women prenatal FEN exposed lead to cognitive and behavioral change in offspring. We speculate that thyroid hormone homeostasis and receptor signaling pathway play important roles in this process. In order to verity the hypothesis, the low dose of pregnant women prenatal FEN exposure in animal model will be established. The role of effects of maternal fetal exposure to FEN on cognitive and behavioral development in offspring of and possible mechanism will be clarified by series of behavioral experiments, RIA, real-time PCR and Western Blotting analyzing the cognitive and behavioral development, change in thyroid hormone transporters and metabolic processes and thyroxine-binding receptors and downstream target genes of signaling pathway. The theoretical basis will be provided for the effects of low dose of maternal prenatal FEN exposure on damage of cognitive and behavioral development in offspring and mechanism.

氰戊菊酯 (Fenvalerate, FEN)是典型的环境内分泌干扰物，宫内FEN暴露对子代健康影响成为全球关注热点。然而，孕妇宫内低剂量FEN暴露对子代认知和行为影响及其机理未完全阐明。预实验研究发现，孕妇宫内低剂量FEN暴露导致子代认知和行为发育改变。本课题假设：甲状腺激素内稳态和受体信号通路在这一过程中发挥重要作用。为验证该假设，本课题模拟孕妇宫内FEN暴露构建动物低剂量暴露模型，应用认知和行为学实验、放免、real-time PCR和 Western Blotting 方法分析母体宫内低剂量FEN暴露对子代认知和行为发育、甲状腺激素水平、甲状腺激素转运和代谢、甲状腺素受体及信号通路下游靶基因的调控，阐明母体宫内低剂量FEN暴露通过干扰甲状腺激素内稳态和受体信号通路从而损伤认知和行为发育的可能机理。本课题为母体宫内低剂量FEN暴露对子代认知和行为发育损伤及机理研究提供理论依据。

氰戊菊酯是典型的环境内分泌干扰物，其对健康的影响越来越引起关注。已有研究表明，氰戊菊酯职业暴露导致自身内分泌、免疫和神经系统紊乱。然而，宫内低剂量氰戊菊酯暴露对子代认知和行为发育影响及其机制尚未阐明。. 本研究参考孕妇氰戊菊酯暴露水平，构建孕鼠宫内氰戊菊酯暴露模型，设置对照（0 mg/kg）和低剂量（7.5mg/kg）和高剂量（30.0mg/kg）暴露组，分析宫内氰戊菊酯低剂量暴露对子代不同阶段（青春期和成年期）认知和行为发育影响及其可能机理探索。. 动物实验结果发现，宫内氰戊菊酯暴露对孕鼠和子代体重、脑和甲状腺脏器系数无明显影响。但宫内氰戊菊酯低剂量暴露在一定程度上导致子代青春期（PND 35）小鼠运动能力下降、焦虑和抑郁行为以及学习记忆损伤，甚至持续到成年期（PND 90），且呈现性别依赖性差异。机制研究结果发现，宫内氰戊菊酯低剂量暴露通过干扰甲状腺激素转运关键基因单梭酸转运蛋白8 ( MCT8)和有机阴离子转运多肽 1C1 (OATP1C1)以及甲状腺代谢关键酶II型脱碘酶（D2 )和III型脱碘酶(D3) 基因和蛋白表达水平，导致子代青春期小鼠甲状腺激素水平下调，成年期后恢复正常。同时通过影响甲状腺主要受体（THRα）和其下游靶基因脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子3（NT-3）、神经源性分化蛋白（NeuroD）、五羟色胺受体（Htr）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的基因和蛋白表达水平，从而进一步引起靶基因介导的运动、焦虑、抑郁和学习记忆等认知和行为的改变，且行为实验结果与分子水平改变有较好一致性。. 综上所述，宫内氰戊菊酯低剂量暴露通过干扰子代甲状腺激素内稳态，甲状腺受体及其下游靶基因，导致子代认知和行为改变。本研究结果为宫内低剂量氰戊菊酯暴露对子代认知和行为发育的影响研究提供理论依据。