Sigma-1受体对前额叶突触前D1受体信号通路的放大作用及与其它脑区的比较

Sigma-1受体已被纯化和克隆，其对脑功能和脑疾病的影响受到关注。然而， Sigma-1受体激活后的下游分子、细胞机制还有许多重要问题有待研究。我们前期工作证明Sigma-1受体在前额叶皮层突触前部位对经典D1受体-PKA信号通路有放大作用。本项目将进一步研究其分子机制，并研究Sigma-1受体在前额叶皮层突触前部位对非经典D1受体-PLC通路是否也有作用，Sigma-1受体在此脑区对D1受体诱发的谷氨酸和GABA释放是否有不同作用，Sigma-1受体在其它脑区如伏隔核和纹状体突触前部位是否对D1受体也有放大作用。这些研究将对阐明Sigma-1受体激活后的下游分子、细胞机制，对揭示如何选择性调节不同脑区D1受体信号通路，对阐明Sigma-1受体信号通路在不同脑区突触前部位是否存在差异具有重要意义。

Sigma受体是非阿片、非苯环利定类受体，包括sigma-1 和sigma-2受体2个亚型。其中sigma-1受体已被克隆，与其他受体没有同源性，广泛分布于哺乳动物脑中，参与学习和记忆、精神分裂症、心理渴求和觅药行为以及药物介导的行为敏化等过程。已有研究表明：在神经甾体脱氢表雄酮（DHEAS）调节前额叶突触前谷氨酸释放的实验中，sigma-1受体拮抗剂能够部分阻断DHEAS的作用，而D1受体拮抗剂可以完全阻断其作用。由此结果可以推断sigma-1受体促进谷氨酸释放的效应或许是由D1受体介导的。但sigma-1受体是如何放大D1受体信号通路及其相互作用的环节尚无报道。我们研究发现sigma-1受体激动剂能够放大前额叶突触前D1受体激活的PKA活性增强，并且这种作用能够被sigma-1受体特异性拮抗剂BMY14802 (25μM) 阻断。sigma-1受体激动剂能够放大膜可通透性cAMP类似物CPT-cAMP诱导的PKA活性增强、也能够放大腺苷酸环化酶激动剂forskolin诱导的PKA活性增强，而对D1受体激动剂诱导的AC活性增强没有作用，由此推测sigma-1受体激动剂通过D1受体下游的cAMP放大D1受体激活的PKA活性增强，从而参与调节前额叶突触前谷氨酸释放。同样Ca2+也参与了sigma-1受体对前额叶突触前D1受体信号通路的放大作用。实验表明，激活前额叶皮层突触前sigma-1受体，通过活化下游PKC，以及L-型Ca2+通道从而增加突触小体内Ca2+浓度，以此放大D1受体下游信号。Sigma-1 受体激动剂对小脑突触前 D1 受体激活的 PKA活性增强没有调节作用。这一研究不仅对揭示sigma-1受体和D1受体突触前相互作用的作用机制具有重要意义，同时也对揭示sigma-1受体在脑内的功能以及其作用机制提供了有力的证据。