apelin调控低氧性肺动脉高压中的细胞自噬参与血管重构机制的研究

Hypoxic pulmonary hypertension (HPH) is the important pathologic process in the multiple diseases of heart and lung. It is considered that the injury of artery endothelium cells is the initiation of HPH in the early stage, the proliferation of the pulmonary smooth muscle cells is the direct reason of the vascular remolding. Autophagy is marked by the increase of autophagic vacuoles and autophagosomes, plays a double-edged sword role in the process of multiple diseases. In the early study of this subject, we found that autophagy was activated significantly in HPH, the threatment with small molecule active peptide apelin inhibited the vascular remodeling and the autophagy in the primary cultured cells under hypoxia. Thus, based on the early study, the role of autophagy in the injury of artery endothelium cells and proliferation of the pulmonary smooth muscle cells will be futher demonstrated, the prevention and improvement of HPH and vascular remolding by apelin and the relations with autophagy will also be investigated. This research will supply a new sight for the mechanism of HPH, and a new pharmacal target for the prevention and cure of HPH.

低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是多种心肺疾病发生发展的重要病理环节。目前的研究认为，早期肺血管内皮细胞的损伤是肺动脉高压发病的起始环节，而后期的肺动脉平滑肌增殖则是血管重构的重要因素。细胞自噬以自噬空泡和自噬体的增加为标志，在多种疾病的发生发展中具有着"双刃剑"作用。本课题前期工作中发现，低氧性肺动脉高压中有明显的自噬激活，而应用小分子活性肽apelin治疗能够抑制肺血管重构以及体外原代细胞低氧模型中的细胞自噬过程。因此，我们拟在前期工作的基础上，进一步探讨自噬在低氧性肺动脉高压血管内皮细胞损伤和平滑肌增殖中的具体作用及其意义，以及apelin防治和改善低氧性肺动脉高压和血管重构的作用及其与细胞自噬的关系和机制。旨在通过本项目研究，为低氧肺动脉高压发病的机制研究提供新思路，同时也为防治低氧肺动脉高压发病提供新的药物靶点。

小分子活性肽Apelin主要表达在肺脏中，尤其表达在肺血管中，但其在病理条件下的作用还不是很清楚，低氧性肺动脉高压时急性右心衰的最普遍的病发因素，可能参与肺血管重构以及自噬的调节。本研究中，我们主要检测了apelin在低氧诱导肺血管平滑肌细胞增殖和迁移中的作用，及其具体作用机制，与自噬相关性。.我们结果表明，低氧诱导平滑肌细胞增殖过程中有自噬发生，并且在24h显著增强，外源性给与apelin能够通过活化PI3K/Akt/mTOR信号途径降低自噬的水平及进一步减低肺血管平滑肌细胞增殖。同时，应用RNA干扰手段抑制apelin 受体APJ的表达表明，APJ siRNA 能够阻断apelin对低氧诱导的肺血管平滑肌细胞增殖的作用。 同时，外源性apelin通过调节自噬抑制了低氧诱导的平滑肌细胞增殖和迁移。在低氧诱导肺血管内皮细胞损伤过程中表明，低氧可能通过降低小分子活性肽ａｐｅｌｉｎ的表达从而损伤内皮细胞，而外源性给予ａｐｅｌｉｎ在一定程度上能够保护低氧对肺血管内皮细胞的损伤作用。本研究结果证明，外源性apelin给予后降低了低氧引起的平滑肌细胞增殖以及保护低氧引起的内皮细胞损伤，为肺动脉高压疾病治疗提供新的理论基础。