滑膜成纤维细胞分泌赖氨酰氧化酶参与类风湿关节炎滑膜增殖和血管翳形成

The main pathological features of rheumatoid arthritis are synovial proliferation and pannus formation. There are large number of studies have confirmed that the lysyl oxidase (LOX) promote tumor metastasis and angiogenesis. Our preliminary studies showed the expression of LOX increased in rheumatoid arthritis synovial tissue, and fibroblasts are the main source of LOX in tissues. It suggest that LOX secreted by the rheumatoid arthritis synovial fibroblasts may involved in rheumatoid arthritis synovial proliferation and formation of pannus. This project is planned to compare LOX expression in rheumatoid arthritis with traumatic joint synovial tissue, and the relationship between LOX and synovial proliferation or pannus formation. Establish animal models to analyze the relationship of LOX expression and synovial proliferation or pannus formation. Separate the synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis and traumatic joint synovial tissue, detect the differences of LOX expression. Treat the cells with LOX inhibitors or exogenous LOX, detect cell proliferation and the effects on angiogenesis of human umbilical vein endothelial cells in vitro. Evaluate the roles of lysyl oxidase secreted by the rheumatoid arthritis synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis synovial proliferation and angiogenesis. Try to provide a new theoretical basis of the pathogenesis of RA and new clues for the clinical treatment of RA.

类风湿关节炎的主要病理特点为病变关节滑膜的增殖及血管翳的形成。大量的研究证实赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase, LOX)可以促进肿瘤转移和血管生成。我们前期研究类风湿关节炎患者滑膜组织发现LOX表达增高，且成纤维细胞是组织中LOX的主要来源，由此提出LOX可能在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞促滑膜增殖和血管翳形成中发挥了重要的作用。本项目拟通过比较类风湿关节炎和外伤关节滑膜组织LOX表达与滑膜的增殖及血管翳形成的关系；建立动物模型，分析滑膜LOX与滑膜的增殖及血管翳的形成的关系，抑制LOX后的变化；分离RA和外伤关节滑膜成纤维细胞，检测LOX的产生差异；RA滑膜成纤维细胞用LOX抑制剂和增加外源性LOX干预细胞，检测细胞增殖迁移和促血管生成。以探讨LOX在滑膜成纤维细胞增殖及血管新生中的作用，为RA发病机制的研究提供理论依据，为临床治疗提供新的线索。

关节滑膜的增殖及血管翳的形成是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的主要病理特点。赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase, LOX)是细胞外依赖铜的氧化酶，在细胞外基质的形成中起重要作用。大量的研究证实LOX可以促进肿瘤血管生成和转移，但LOX是否参与RA的滑膜的增殖及血管翳的形成尚未见报道。本项目通过比较RA和外伤患者关节滑膜组织LOX 表达及与滑膜的增殖及血管翳形成的关系；建立II型胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型，分析滑膜LOX表达与滑膜的增殖及血管翳形成的关系，抑制大鼠LOX 后的变化；分离RA 和外伤患者关节滑膜成纤维细胞，检测LOX 的表达差异；滑膜成纤维细胞用LOX 抑制剂和增加外源性LOX 干预后，检测细胞增殖迁移和促血管生成，探讨LOX 在RA滑膜成纤维细胞增殖及血管翳的形成中的作用。结果表明，RA患者滑膜增生、微血管密度高，滑膜中LOX增高，且与滑膜微血管密度呈正相关，患者滑液中LOX浓度较血清中高100倍以上；II型胶原蛋白诱导的大鼠关节炎模型的滑膜增生、微血管密度高，滑膜、滑液及血清中LOX水平增高，用BAPN抑制LOX后大鼠滑膜增生改善、微血管密度减少，LOX与微血管密度、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）2和9成正相关；RA滑膜细胞LOX蛋白量高于外伤组滑膜细胞，抑制LOX可抑制滑膜成纤维细胞增殖和血管内皮细胞血管生成。以上结果提示类风湿关节炎滑膜成纤维细胞可高表达LOX， LOX促进病变关节滑膜的增殖及血管翳的形成，抑制LOX可抑制滑膜的增殖及血管翳的形成，同时对MMP-2和MMP-9有下调作用。本研究为RA 发病机制的提供了新的理论依据，为RA 临床治疗提供了新的线索。