化疗-光热疗一体化壳聚糖-纳米金杂化药物制剂肿瘤治疗机制的研究

Gold nanorods with unique optical properties are conjugated with polymer which can transfer near-infrared light into heat and load drugs. This drug delivery system has potential applications in cancer therapy because of combining chemo- and photo-thermo therapy. Our group has the foundation on controllable synthesis of gold nanorods and nanocarriers with drugs. Therefore, we intend to prepare the chemo- and photothermal drug delivery materials which combine Chitosan (CS) and gold nanorods (GNRs). Thiol-modified polyethylene imine (PEI)-CS-PEG derivatives will be synthesized. Functional nanoparticles will be prepared by Chitosan derivatives (CS-PEG-PEI) and uniform GNRs. The modified conditions, coupling mechanism and effect, thermal sensitivity and storage stability will be studied. The loading and release properties of chitosan drug delivery system will be tested with or without near-infrared light laser, and the effect of near-infrared light will be analyzed by studying the difference of release behavior. Properties of drug delivery materials will be studied by In intro and in vivo experiments, including cytotoxicity, cellular uptake, biodistribution and tumor suppression. Furthermore, the synergistic effect of chemo- and photothermal therapy will be researched, and the mechanism on tumor therapy with hybrid pharmaceutical nanoparticles will be revealed. This research will lay the foundation for tumor therapy combining chemo- and photothermal effect.

通过杂化高聚物，使金纳米棒优异的光热转换效率与药物缓释载体协同作用，实现热疗及缓释药物的化疗一体化在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。本项目拟结合课题组多糖纳米药物载体和纳米金可控合成的研究基础，采用巯基化聚乙烯亚胺（PEI）－CS－PEG衍生物偶联金纳米棒（GNR），构建壳聚糖（CS）基杂化GNR的化疗-光热疗一体化药物缓释载体材料；研究CS衍生物对GNR的修饰条件、机理和偶联效果及药物缓释载体材料的热敏感性、蛋白稳定性和离子稳定性等；考察杂化药物缓释载体材料对紫杉醇的负载及释放性能；考查药物缓释制剂理化性质及近红外响应性，分析近红外光对释药行为的影响；探讨杂化药物缓释制剂的细胞毒性及细胞摄取、在荷瘤鼠体内生物分布及对肿瘤抑制和杀伤的效果；研究金纳米棒优异的光热转换效率与药物缓释制剂的协同作用，揭示热疗及缓释药物化疗一体化肿瘤治疗的机制，为实现热疗及缓释药物化疗一体化肿瘤治疗奠定基础。

本项目结合课题组多糖纳米药物载体构建和纳米金可控制备的研究基础，合成了一系列含巯基的壳聚糖衍生物，构建了壳聚糖纳米粒子、壳聚糖-金纳米棒组装体、杂化药物载体，对其形貌、组装机理、偶联效果、稳定性等进行了研究，并对其在SERS效应方面的应用进行了研究；以阿霉素为模型药物构建杂化药物制剂，并就其释药行为、近红外响应性、细胞摄取、细胞毒性、体内外肿瘤抑制和杀伤的效果进行了系统的研究；获得了抗肿瘤药物制剂，在光热疗-化疗一体化联合治疗肿瘤方面取得了重要进展。.本项目不仅为恶性肿瘤治疗提供了新型杂化药物制剂，而且在杂化生物材料的制备方法、扩展纳米金在生物医学领域的应用上也做了工作，以纳米金为基础，合成了新型纳米金-丝素蛋白多功能杂化微囊，在调控其通透性的同时赋予了微囊无机纳米粒子特殊的光学性质以及DNA的多种生物学功能；设计了以纳米金为基础的检测传感器，可以特异性检测三聚氰胺、Hg2+离子、茶碱分子等，大大提高了检测的灵敏度，检测限分别达到了1ppb，0.1nM，0.05 µM；建立了比色法测定聚乙二醇和聚乙烯亚胺分子量的方法，PEG分子量在600 Da到20000 Da和PEI在800 Da到750,000 Da范围均符合线性关系，扩大了纳米金用于生物传感器的应用范围。.本项目丰富了力学性质可调、微观形貌可控的杂化生物材料的制备方法，为纳米金-壳聚糖抗肿瘤药物制剂应用于光热疗-化疗联合治疗肿瘤提供了科学依据，扩展了纳米金杂化材料在生物医学领域的应用。在Nature系列杂志等发表研究论文19篇：其中SCI收录论文17篇(总 IF=64.789)；EI收录论文1篇；国内核心期刊论文1篇；授权发明专利4项；培养硕士、博士研究生4名。