高血压前期降压治疗的实验研究：从药物选择到最佳服药时间

研究发现，相对于正常血压，高血压前期更容易进展为高血压和心脑血管事件，高血压前期给予RAS抑制剂治疗可以显著降低高血压发生风险。然而，高血压前期药物治疗仍面临很多问题，如药物选择，服药时间，服药剂量以及早期药物干预能否减少后期心脑血管事件等。我们前期以自发高血压大鼠（SHR）为研究对象，通过比较高血压前期氯沙坦和氨氯地平治疗对后期血压和心脏的影响发现，高血压前期给予氯沙坦治疗在延缓血压进展和保护心脏方面优于氨氯地平。接着，针对我国卒中发病率远高于冠心病的流行病学特点以及钙拮抗剂预防卒中的独特优势，我们计划以4周龄卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP）为研究对象，比较不同降压药(氯沙坦和氨氯地平)、不同干预时间(4～10周龄和4～20周龄)对其血压和心脑血管的影响，尤其是卒中发生的影响，并探讨可能机制，为大规模开展高血压前期临床研究、治疗及脑卒中防治提供理论基础和指导价值。

目的 寻找高血压前期启动降压治疗的适宜药物及最佳服药时间，并观察高血压前期启动降压治疗对远期血压的影响及心脑保护作用。方法 4周龄雄性卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP）120只，随机分为5组，每组各24只，分别为：SHRSP-Veh：安慰剂；SHRSP-Los6：氯沙坦20mg/kg/d干预6周；SHRSP-Los16：氯沙坦20mg/kg/d干预16周；SHRSP-Aml6：氨氯地平10mg/kg/d干预6周；SHRSP-Aml16：氨氯地平10mg/kg/d干预16周。停药后随访至40周龄。以性别周龄匹配Wistar京都种大鼠24只作为正常对照。血压测量采用尾套法。在10周龄、20周龄和40周龄时评价心脏结构和功能；血管结构和功能采用显微镜和血管环实验测定；卒中采用临床表现评分和显微镜观察；细胞凋亡检测采用TUNEL法；血管紧张素Ⅱ和醛固酮采用放免法检测；心肌B型脑钠肽（BNP）、血管紧张素Ⅱ1型和2型受体（AT1R和AT2R）、还原型辅酶Ⅱ氧化酶2（gp91 phox ）和超氧化物歧化酶（SOD）蛋白表达采用免疫印迹法。结果 1. 氯沙坦和氨氯地平在干预期内可以取得相同的延缓血压进展的效果；干预时间越长，其延缓血压进展的作用更明显。停用药物后，与氨氯地平比较，氯沙坦干预的SHRSP血压进展较慢。2．氯沙坦较氨氯地平更好抑制心肌血管重塑，改善心血管功能，减少脑卒中，尤其干预时间较长者。3. 氨氯地平在推迟大脑皮质细胞凋亡高峰出现以及减少大脑皮质细胞和左室心肌凋亡方面优于氯沙坦，尤其干预时间长者。4.氯沙坦在抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统方面存在优势；而氨氯地平具备抗氧化应激能力。结论：1. 高血压前期氯沙坦和氨氯地平干预均可有效延缓血压进展，且干预时间越长，该效应越明显；停用药物干预后，氯沙坦延缓血压进展的效应更明显。2. 高血压前期氯沙坦和氨氯地平干预均可以抑制心肌重塑，保护心功能，改善血管结构和功能，保护脑组织，延迟细胞凋亡高峰和（或）抑制细胞凋亡。干预时间越长，获益越明显。停用药物干预后，在一定时期内，氯沙坦在抑制心肌重塑，保护血管结构功能、心功能和改善脑组织（尤其是降低脑卒中）方面的效应更明显，与其在抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统方面的优势有关；而氨氯地平在延迟心脑细胞凋亡高峰和（或）抑制细胞凋亡方面更优，与其更强的抗氧化应激能力有关。