基于分子印迹的双膜耦合连续手性分离新技术研究

For many chiral drugs, one of the enantiomer is curative, while the other enantiomer has toxic effect on human body. To discard traditional racemic drug-delivery way, it is of great significance to produce optically pure single enantiotopic drugs. Inspired by the idea of “dual directions driving: simultaneous targets extraction and impurities removing”, this project proposes a novel dual membranes coupling chiral separation technology. A (R)-enantiomer permeable membrane is used to extract the (R)-enantiomer (e.g. the driving force of targets extraction), while a (S)-enantiomer permeable membrane is added into the membrane module to remove the (S)-enantiomer from the feed solution (e.g. the driving force of impurities removing), and to avoid or reduce the accumulation of the (S)-enantiomer into the (R)-enantiomer product. Then, the separation factor could be greatly increased due to the synergistic effect of the dual membranes coupling in comparison with traditional single membrane. Relying on morphological characterization and performance evaluation, the (R)- and (S)- enantiomer permeable membranes with high selectivity and large permeation flux are prepared by a molecular imprinting surface modification method. Template molecule is chosen from arylpropanoic acids, amino acids, etc. To match the template molecule, the new functional monomer is selected or synthesized. The key membrane modules and separating apparatuses of the dual membranes coupling are self-designed and built. The dual membranes synergistic mechanism is expounded by a mass transfer model. To realize large-scale, continuous and efficient chiral separation, a multistage dual membranes process is built. To get the optimal technological conditions, the simulation and optimization of the continuous separation process are carried out by the Matlab software. This project proposes a new idea to solve the problem of large-scale preparation of optically pure single enantiotopic drugs.

很多手性药物的一种对映体对人体有疗效，另一种对映体有毒害作用。为摒弃传统外消旋体给药方式，制备光学纯单一对映体药物意义重大。受“提纯-除杂双向驱动”思路启发，本项目提出一种双膜耦合手性分离新技术。通过“透R膜”提取R-对映体（提纯驱动力），并于同一膜组件中增设“透S膜”去除S-对映体（除杂驱动力），避免或减少杂质在产品中的累积。双膜耦合协同作用的分离因子将远远大于传统单膜分离。采用表面分子印迹修饰法，以芳基丙酸、氨基酸等手性药物为模板，筛选和合成特异性匹配的新型功能单体，结合膜形貌表征和性能评价，制备选择性高、渗透通量大的“透R膜”和“透S膜”。设计制作双膜耦合关键组件及分离装置，建立传质数学模型揭示双膜协同作用机理。构建多级双膜分离过程实现规模化、连续化和高效化的手性拆分，并利用Matlab进行分离全过程的模拟和优化。双膜耦合手性分离新技术为解决大规模手性药物拆分的难题提供了一条新思路。

本项目针对单一对映体手性药物高效制备难题，通过手性分离新材料、新方法以及新设备等方面的突破，积极开展了一些实验与理论研究，并取得了一些有意义的研究成果。(1)研究制备了一些表面印迹改性多孔PVDF膜，获得了具有一定手性分离能力的分离膜。这些印迹膜对氨氯地平外消旋体的拆分产物最佳的ee值为8.3%。双膜耦合后，其拆分产物ee值可提高到约15%。(2)利用天然手性多糖壳聚糖为功能单体，制备了一些壳聚糖基整体印迹膜，其对苯丙氨酸的拆分产物最佳的ee值为9.3%。双膜耦合后，其拆分产物ee值可提高到约14%。利用Matlab过程模拟和实验研究发现，双膜耦合效应可以提高单膜的手性分离能力，但耦合效应的大小主要取决于两个单膜本身的分离性能。然而，现有膜材料制备技术仍难以满足工业应用的分离能力要求。因此，针对工业中常用的非对映体盐结晶法存在的收率低、废液中手性药物需要回收等问题，研究开发了多种膜萃取与结晶耦合或联用新方法。(3)研究开发了一种液膜萃取与结晶联用手性分离新方法，并解决了废液中氨氯地平等手性药物的回收与拆分问题。经系统循环，废液中氨氯地平基本可被全部回收为ee值大于95%的(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平产物。(4)进一步研究开发了一种中空纤维膜萃取与结晶耦合手性分离新方法，简化了分离步骤并减少了分离设备。最佳条件下，晶体产物纯度ee(S)-AD和收率Y(S)-AD分别为90.7%和48.8%。(5)拓展研究开发出一种多相萃取与结晶耦合手性分离新方法。该方法可将废液中外消旋氨氯地平同时拆分成高纯度的(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平的两个晶体。(S)-氨氯地平晶体产物纯度ee(S)-AD和收率Y(S)-AD分别为92.2%和33.1%；(R)-氨氯地平晶体产物纯度ee(R)-AD和收率Y(R)-AD分别为94.3%和32.1%。(6)基于双膜耦合思路，开发出一种双液膜耦合新方法，有望应用于金属离子分离及手性拆分等领域。上述研究，既从理论角度为手性分离提供了新思路与方法，又从实际应用角度提出了一系列解决技术瓶颈的新技术，还拓展了双膜耦合在其他类似物选择性分离中的应用。