活体超分子纳米组装调控及其在细菌感染诊疗中的应用研究

The strategy of in vivo supramolecular construction has an incomparable superiority in resolving the problem of instability and unevaluated in bio-metabolism for the supramolecule nano-materials in living body, which has been considered to be the hotspot in the field of supramolecular chemistry recently. The peptide-based building blocks designed enable to be triggered by enzyme, which highly expressed in diseased region, leading to interrupt the balance of hydrophobic/hydrophilic capability; thus supramolecular nano-aggregates form in situ in diseased region. In this program, we attempt to investigate the dynamic equilibrium during the supramolecular assembly process in complex physiological conditions. Moreover, the relation between molecular assembly and dynamic equilibrium can be revealed. By in situ monitoring of the assembly process, the molecule accumulation information was obtained after comparing with molecular simulation results. Besides, through an antibacterial effect analysis, the relationship with molecular assembly was concluded. Finally, a reference for evaluation of biological effect for supramolecular system can be built by monitoring the bio-distribution and bio-metabolism of peptide-based molecule in living body through single-photon emission computed tomography (SPETCT) or photoacoustic tomography (PAT) technologies. This program is aimed to provide a new method, strategy and approach to design, synthesize and optimize supramolecular nano-antibiotic for bacterial infection theranostic.

活体超分子纳米组装策略在解决超分子纳米材料在活体内的不稳定性以及生物代谢评价缺乏等问题上有无可比拟的优势，成为目前超分子化学领域的研究热点。设计以多肽为基础的超分子构筑单元，通过在生物体内特定疾病部位高表达的酶作为促发因素，导致多肽构筑单元亲疏水平衡的改变，从而在疾病部位原位发生组装形成有序的超分子聚集体。本项目将对在复杂生理环境下发生的超分子组装动力行为进行研究，揭示分子组装与动力平衡之间的关系；通过原位检测超分子的形成过程，与分子模拟相互印证，得到分子堆积信息；总结活体内超分子组装与抗菌效果的相互关系；通过正电子发射断层成像技术（SPECT）和光声成像技术（PAT）跟踪多肽分子在活体内的组装和代谢行为，为超分子的生物效应评价提供参考。本项目旨在为超分子纳米抗菌剂的设计、合成、筛选及其在细菌感染诊疗中的应用提供新方法、新策略和新途径。

细菌感染是全世界人类死亡的主要原因之一，是重要的国际公共安全和生命健康问题。围绕如何设计载体材料提高抗菌药物递送，增强抗菌效果这些关键科学问题，本项目发展了创新的酶促体内自组装材料设计策略，针对细菌特异性酶（如明胶酶、凝固酶、caspase-1等）刺激响应触发自组装，实现了针对细菌的特异性靶向，以及药物的高效递送，将体内递送效率提高到9.2%ID/g；首次创新建立了位的自组装纳米结构以及组装效率的定量分析方法，可以通过比例光声成像，得到体内自组装效率的实时数据；建立了材料的组装效率、组装纳米结构与功能的调控方法，通过多肽序列调控实现多重弱键相互作用的调控，最终得到构效关系：细胞内组装效率最高可以优化到70%，可得到78%的滞留率；活体内组装效率最高可达36%，滞留率可达到54%；通过体内光声成像方法，可以将体内细菌感染成像检测线降低到1000 CFU，是目前报道的最低数值；通过高效的细胞内细菌靶向和药物滞留，可以将胞内细菌感染最低抑菌浓度（MIC）降低到万古霉素的四分之一，实现胞内感染造成的慢性炎症的彻底治愈。.本项目支持项目负责人与美国UCLA曾宪容教授合作，开展了多肽自组装抗生素纳米载体递送相关工作，共同发表论文Advanced Therapeutics. 2020;3(6):1900217，并建立了长期的合作。.项目执行期间以第一标注发表项目相关工作16篇，其中IF>10文章7篇，项目申请国际专利1项已授权，国内发明专利4项。该项目培养博士后1名，博士生2名，硕士研究生6名，支持项目负责人从副研究员晋升至研究员。