SiO2-抗生素纳米抗菌剂的制备及在细菌感染诊疗中的应用研究

Currently, bacterial infection is one of the diseases which causing a major threat to human health in the world. It is an urgent need that a kind of novel drug carrier should be developed to improve the efficacy of drugs, reduce toxicity and the risk of drug-resistance. Mesoporous silica (MSNs), the project will have a fluorescent signal as the main material. This project will use MSNs which having fluorescent signal inside as the main material. And the surface of MSNs was modified by vancomycin coupled responsive peptide and mannose PEG2000 using one-step covalent modification to prepare a novel bacterial infection micro-environment responsive nano-antibacterial agent. In vitro and in vivo models were designed to clarify its micro-environment responsive release, biological toxicity, lower drug-resistance, infected site fluorescence imaging and so on. On the other hand, by preparing controllable of the nano-antibacterial agent, the relationship between its physicochemical parameters and bacterial infected micro-environment responsiveness and its anti-bacterial mechanism were revealed. It is expected that the succesful imlementation of the project will have a breakthrough in promoting the theranostic of bacterial infection.A breakthrough in the successful implementation of the project is expected to promote the integration process of the diagnosis and treatment of bacterial infections. It is proposed a new nanoparticle drug delivery system and new research ideas for the diagnosis and treatment of bacterial infection in vivo.

细菌感染是当前世界上对人类健康最具有威胁的疾病之一，迫切需要研发新型药物载体，以提高药物疗效、减少药物毒性和降低耐药风险。本项目将以具有荧光信号的介孔二氧化硅(MSNs)为主体材料，将固相合成法合成的万古霉素响应性多肽和甘露糖PEG2000以一步法共价偶联修饰在MSNs表面上，制备新型的具有细菌感染微环境响应性的SiO2-抗生素纳米抗菌剂。设计体内体外模型，阐明其响应性释放、抗菌性能、生物毒性、低耐药性及体内成像等特性。同时通过可控制备理化参数不同的纳米抗菌剂，揭示其理化参数与细菌感染微环境响应性的关系及抗菌机理。该项目的成功实施有望在推动细菌感染的诊疗一体化进程中取得突破性进展，拟为体内细菌感染的诊断和治疗提供了新的纳米载药体系和新的研究思路。

细菌感染已经发展到了“后抗生素”时代，WHO的最新报道表明，近40年再无新类抗生素被研发。当前抗生素研发已经无法跟随细菌耐药产生的速度，因此，面对当前的严峻形势，结合纳米技术，研发新载药体系和载药策略，逆转或者延缓耐药产生成为有效手段之一。基于此重要意义，本项目开展了新型纳米抗菌剂的研发，通过前期合成具有荧光信号的介孔二氧化硅为主体，通过红细胞膜包裹减少其免疫清除，增强药物递送效率，然后在红细胞膜上修饰具有巨噬细胞靶向的甘露糖PEG，通过巨噬细胞携载高效递送到细菌感染部位后，红细胞膜上细菌感染微环境响应性的万古霉素多肽可以智能响应进行万古霉素释放。本方案通过在研究过程中的优化和调整，真正实现了高效的抗生素递送，并通过特定部位的抗生素高效释放，也避免了细菌耐药的产生。同时，由于载体具有近红外荧光，还实现了感染部位的定位成像。在此，研究过程中，针对其中的关键问题：如何减少载药体系的免疫清除，如何增强药物递送效率，如何实现特异性的定位释放，我们分别开展了基础研究。首先，对于纳米药物载体的免疫清除问题，我们发现通过红细胞膜的包覆，可以大大减少巨噬细胞的识别胞吞，还同时可以吸附感染部位细菌产生的制孔毒素导致的溶血现象。其次，尽管有文献报道，细菌感染也会存在EPR效应，实现纳米药物的被动靶向，但是事实表明，对多数急性细菌感染以及血管不丰富的细菌感染部位，EPR效应就失去了其靶向的特性，然而利用机体的天然免疫识别，也就是细菌感染激活的巨噬细胞的免疫趋向性，我们设计靶向巨噬细胞的纳米载体，可以通过巨噬细胞携载，实现高效的药物递送。再次，针对细菌感染微环境的响应释放，对抗菌效果、细菌耐药产生以及对抗细菌生物膜产生等性能进行研究。最后，根据细菌感染部位的活体成像，我们可以特异性、灵敏的对细菌感染部位实现定位成像，不仅可以指导用药，还可以指示抗菌效果。.通过以上研究，我们实现了本项目的最初目标设定，为纳米药物对抗细菌耐药提供了新的思路。在此期间，以成果形式发表学术论文11篇，其中包括Adv. Mater. 2篇、ACS Nano 1篇、Biomaterials 2篇、ACS Appl. Mater. Interfaces 4篇、Chem. Commun. 1篇和会议论文1篇。专利申请2项，其中一项获得授权，发表相关专著其中一个章节。