Sema3A改善大鼠心肌梗死后Cx43重构及其机制的实验研究

室性心律失常是引起心肌梗死（心梗）患者死亡的主要原因。心脏缝隙连接重构是心梗后室性心律失常的发生机制之一，并且缝隙连接重构与心脏交感神经活性密切相关。Sema3A是神经生长发育的过程中最关键的调节因素。我们前期的研究发现，Sema3A能够显著的抑制心梗后交感神经再生，抑制心梗后室性心律失常发生。本项目拟构建携带Sema3A基因的腺病毒载体，在细胞部分实验观察Sema3A在大鼠心肌细胞中的表达，以及对Connexin43（Cx43）、细胞周期和凋亡等方面的影响；在动物实验中，将携带Sema3A基因的腺病毒载体转染大鼠心肌梗死后梗死周边区心肌细胞，观察Sema3A对大鼠心肌梗死后心脏Cx43的影响并探讨其机制，以探讨基因治疗在防治心梗慢性期室性心律失常发生中的有效性和可行性，完全突破目前抗心律失常药物预防心梗后室性心律失常的局限，是对室性心律失常治疗策略的全新探索。

室性心律失常是引起心肌梗死（心梗）患者死亡的主要原因。心脏缝隙连接重构是心梗后室性心律失常的发生机制之一，并且缝隙连接重构与心脏交感神经活性密切相关。Sema3A 是神经生长发育的过程中最关键的调节因素。我们前期的研究发现，Sema3A 能够显著的抑制心梗后交感神经再生，抑制心梗后室性心律失常发生。本项目构建携带Sema3A 基因的腺病毒载体，在细胞部分实验观察 Sema3A 在大鼠心肌细胞中的表达以及对 Connexin43（Cx43）、细胞周期和凋亡等方面的影响；在动物实验中，将携带 Sema3A 基因的腺病毒载体转染大鼠心肌梗死后梗死周边区心肌细胞，观察 Sema3A 对大鼠心肌梗死后心脏 Cx43 的影响并探讨其机制。我们观察到，心梗后，大鼠梗死周边区Cx43表达明显减少，分布紊乱；Sema3A能够显著的增加大鼠心梗后Cx43的表达，使Cx43分布趋于正常化；其作用机制是通过MAPK信号通路实现的。心肌梗死8周后，Sema3A改善心梗后不良血流动力学状态，缩短PR间期、QRS间期、QT间期和QTc间期，提升整个心脏的心率变异性，Sema3A明显缩短梗死周边区和非梗死区MAPD20¬¬、MAPD50、MAPD90和有效不应期，提高心室颤动阈值，上调心肌细胞膜上离子通道蛋白Kv1.4、Kv4.2、KChIP2、Kir2.1和SERCA2a的表达，使心脏电生理性质趋于稳定，抑制心律失常的发生。本项目探讨基因治疗在防治心梗慢性期室性心律失常发生中的有效性和可行性，完全突破目前抗心律失常药物预防心梗后室性心律失常的局限，是对室性心律失常治疗策略的全新探索。