新型最小化分子链用于非可逆药物分子的靶标确证研究

Over the past decade, there has been a resurgence in interest in irreversible inhibitors which have remarkable advantages and benefits, such as prolonged pharmacodynamic and pharmacological specificity. Nonetheless, the potential toxic side effects of the compounds due to unanticipated off-targets binding are still concerned by pharmacologists and patients. Accurate characterization of the off-targets can facilitate the understanding of drug action and toxicity, and guide drug design. Recently, activity-based proteome profiling (ABPP) and bioimaging have been developed as powerful approaches for in situ investigation of target proteins of bioactive small molecules. We have developed several types of bioorthogonal handle-containing photo-crosslinkers in simultaneous affinity-based proteome profiling (AfBP) and bioimaging studies, thus providing opportunities for accurate target identification. Considering that there is still a lack of general linkers suitable for irreversible inhibitors, in this project, we tried to replenish this and applied them in ABPP and bioimaging approaches for target identification of a series of irreversible inhibitors. And we expect that these linkers could be widely used in various irreversible inhibitors for target identification.

近年来，非可逆药物分子由于其持久的药效性质与良好的选择性受到药物学家的广泛关注；然而，其显著的毒副作用是这类药物分子的突出问题之一。准确鉴定这类药物分子的作用靶标将有助于理解药理、药效性质与毒副作用，并指导后期结构优化。活性导向蛋白谱学分析技术（ABPP）与生物成像技术是近年来发展的研究药物分子体内作用靶标的有效方法，申请人前期对ABPP技术开展了一系列卓有成效的发展与改进，使之与生物成像技术相结合，有效提高了靶标鉴定的准确性。针对前期报道的非可逆药物分子活性导向分子探针活性较差、难以合成等系列问题，本项目拟发展一系列最小化工具分子链，用于简便构建具有良好生物活性与标记效率的非可逆药物ABPP探针，通过ABPP与活体成像有机结合，确证系列非可逆药物分子在细胞中的作用靶点。我们预期这类工具分子链将广泛地用于各类非可逆药物分子的靶点确证研究。

非可逆药物分子由于其持久的药效性质与良好的选择性受到药物学家的广泛关注；然而，其显著的毒副作用是这类药物分子的突出问题之一。准确鉴定这类药物分子的作用靶标将有助于理解药理、药效性质与毒副作用，并指导后期结构优化。活性导向蛋白谱学分析技术（ABPP）与生物成像技术是近年来发展的研究药物分子体内作用靶标的有效方法。针对前期报道的非可逆药物分子活性导向分子探针活性较差、难以合成等系列问题，本项目发展了一系列最小化工具分子链，用于简便构建具有良好生物活性与标记效率的非可逆药物ABPP探针，通过ABPP与活体成像有机结合，发现系列非可逆药物分子如Afatinib, Ibrutinib等在细胞中的潜在作用靶点如MYH9, TOP3A等。我们预期这类工具分子链将广泛地用于各类非可逆药物分子的作用靶点研究。通过本项目的实施，共发表SCI 论文13篇，其中1篇发表在国际顶级权威期刊J. Am. Chem. Soc., 2篇发表在药学顶级期刊 J. Med. Chem。申请专利4项，培养2名博士后出站，3名硕士研究生获得学位。与国内外同行开展了广泛的合作交流。