SphK1在缺血性卒中后对机体炎症应答的关键调控作用

抑制炎症是缺血性卒中治疗策略之一，但现有的炎症抑制靶点虽能减轻缺血脑损伤，却有可能加剧卒中导致的系统性免疫抑制和继发性细菌感染。鞘氨酸激酶1(SphK1)是激活炎症应答的关键因子。我们在前期研究中意外发现：缺血性卒中后抑制SphK1活性不仅减轻脑损伤，而且增强机体在卒中后对感染的抵抗力。本课题拟在证实SphK1是缺血性卒中后炎症应答关键调控因子的基础上，深入研究1）SphK1抑制减轻脑损伤却增强机体对感染抵抗力的分子机制：选择性抑制炎症因子诱生途径TRAF2-RIP1-NF-kB，而不干扰I型干扰素诱生途径TRAF3-IRF3；２）缺血性卒中后释放至血液的线粒体组分作为＂损伤模式相关分子＂诱导外周SphK1表达以及HIF2α介导缺血脑内SphK1诱导表达的分子机制。本课题将从SphK1在机体损伤后调控炎症应答这一新视角揭示缺血性卒中后炎症应答的调控机制, 并有望为卒中治疗提供新靶点。

脑缺血后炎症应答是导致机体损伤的重要病理机制。但目前对于脑缺血后机体炎症应答的调控机制还不清楚。本课题探讨了鞘氨醇激酶1（Sphk1）在脑缺血性后对机体炎症应答的关键调控作用。我们的研究表明，脑缺血后Sphk1 mRNA及蛋白在缺血皮层显著诱导表达，相应地缺血皮层Sphk1激酶活性也显著上升。脑缺血后Sphk1诱导表达的主要细胞是小胶质细胞。在大脑中动脉堵塞动物模型（MCAO)中，以药理学及基因调控策略抑制Sphk1显著降低小鼠脑梗死体积及缺血脑内炎症应答。在细胞模型中，神经元缺氧缺糖后的条件上清导致Sphk1在原代小胶质细胞的诱导表达，而Sphk1抑制剂则抑制神经元缺氧缺糖条件上清过度激活的原代小胶质细胞炎症应答。另外，免疫共沉淀结果表明，缺血后脑组织中Sphk1与TRAF2结合增强，特别是TRAF2基因敲减也显著降低小鼠脑梗死体积。综上，我们的研究表明：Sphk1是脑缺血后调控脑内炎症应答的一个关键调控因子，调控机制可能涉及Sphk1-TRAF2信号通路。但我们发现Sphk1不是脑缺血后外周炎症应答的调控因子。为此，在课题资助下，我们探讨了PTEN-Akt作为脑缺血后外周炎症应答的调控机制。我们的结果表明，脑缺血后外周PTEN激活导致的Akt水平下降可能通过降低外周巨噬细胞对细菌的吞噬功能而导致脑缺血后外周免疫抑制；而抑制PTEN/激活Akt可减轻脑缺血后肺部细菌感染。PTEN-Akt是脑缺血后提高外周免疫功能的新靶点。