细胞质RNA干扰介导的多代遗传的机制研究

The inheritance of acquired traits is one of the most important questions studied in evolution, which started from the debate between Darwin and Lamarck. Although many experiments have supported Darwin’s theory of evolution, Lamarck suggested that environmentally acquired traits could also be inherited and passed over to progenies. Along with the identification of RNA interference (RNAi), people found that in model system C.elegans, the phenotype elicited by RNAi in parental animals could be inherited by progenies, which strongly supported the Lamarckism. Yet the mechanism of this inheritance remains elusive. In the past few years, researchers have been focused on the function of the nuclear RNAi pathway in the transgenerational inheritance of RNAi. Recently, we found that cytoplasmic RNAi machinery also participates in RNAi inheritance. In this research, we propose to use genetic, biochemical and molecular biological means to investigate the function and mechanism of cytoplasmic RNAi machinery, especially the function of a newly identified Argonaute protein WAGO-4, in the transgenerational inheritance of RNAi in C. elegans. This research will not only aid us to understand the mechanism of inheritance of RNAi and the basic biology of small RNAs, but will also help us apply RNAi technology in both research and clinical field.

获得性遗传是生物进化领域中被长期关注的问题，起始于达尔文和拉马克时代的学术争论。大量实验和进化研究都支持了达尔文主义的广泛性和正确性。然而拉马克提出了生物个体受环境影响产生的性状可以被遗传到子代或更远的后代中。随着RNA干扰现象的发现，人们发现在秀丽线虫中，亲代RNA干扰的性状可以被遗传到子代和更远的后代中。这一现象给获得性遗传理论带来了新支持。然而其具体分子机制并不清楚。在过去几年中，人们一直关注秀丽线虫里细胞核RNA干扰通路在获得性多代遗传中的作用。我们最近发现细胞质RNA干扰机器也参与了获得性性状的多代遗传。在本项目中，我们将通过遗传学、生物化学和分子生物学的方法研究细胞质RNA干扰机器，特别是一个新发现的Argonaute蛋白WAGO-4在多代遗传过程中的功能与机制。这项研究有助于我们更深入地了解获得性遗传的分子机制及RNA的基础生物学，并将其应用于RNA药物的研发。

获得性遗传是生物进化领域中被长期关注的问题，起始于达尔文和拉马克时代的学术争论。大量的实验和进化研究都支持了达尔文主义的广泛性和正确性。然而拉马克提出了生物个体受环境影响产生的性状可以被遗传到子代或更远的后代中。随着RNA干扰现象的发现，人们也发现在秀丽线虫中，亲代RNA干扰的性状可以被遗传到子代和更远的后代中。这一现象给获得性遗传理论带来了新的支持。然而其具体分子机制并不清楚。..在本项目中，我们通过遗传学、生物化学和分子生物学的方法研究细胞质RNA干扰机器和piRNA等在多代遗传过程的功能与机制，解析piRNA和反义核糖体小干扰RNA(risiRNA)的产生与作用机制。这项研究有助于我们更深入地了解RNA干扰导致的获得性遗传的分子机制。从而不仅对理解RNA的基础生物学有重要意义，而且有助于更好地将RNA干扰技术用于研究和临床治疗。...在本课题的支持下，我们得到了以下几项结果：.发现一个新的piRNA生成与染色体分离复合物(PICS)介导了piRNA的产生以及染色体的分离过程；发现了一个新的异染色质识别蛋白UAD-2，可以识别H3K27me3，并介导piRNA基因的转录；发现RNA exosome核酸外切酶复合物的突变可以导致risiRNA 富集，risiRNA诱导细胞核RNA干扰通路复合物(Nrde)转运到核仁，结合正在被转录的pre-rRNA，并抑制RNA聚合酶I的转录过程；解析了一个RNA结合蛋白PUF-8调控寿命的分子机制；发现SNAPc复合物可以介导饥饿诱导的RNA反式剪切；发现了一类新的H3K9me2的修饰酶，可以调控秀丽线虫的寿命。..在项目的支持下，以本实验室为独立单位发表SCI研究论文6篇(Elife 2022; Journal of Genetics and Genomics 2022; Nucleic Acids Research 2021a, 2021b; PNAS 2021; Cell Reports 2019)，应邀撰写综述1篇。毕业博士6人，毕业硕士1人。